诺扬（酒石酸布托啡诺注射液）

1 mL：1 mg

1. 对本品或本品中其它成份过敏者禁用。

2. 因阿片的拮抗特征，本品不宜用于依赖那可汀的患者。

3. 年龄小于 18 岁患者不推荐使用。

4. 呼吸抑制明显的患者禁用（见【注意事项】）。

5. 在未监测情况下或没有复苏设备情况下的急性重度支气管哮喘患者禁用（见【注意事项】）。

6. 已知或疑似胃肠梗阻的患者，包括麻痹性肠梗阻禁用（见【注意事项】）。

布托啡诺是一种阿片μ受体部分激动剂、κ受体完全激动剂。布托啡诺的主要治疗作用为镇痛。临床上，采用滴定方式给药，以提供充分的镇痛作用，同时剂量可能会受到不良反应（包括呼吸和中枢神经系统抑制）的限制。

布托啡诺镇痛作用的确切机制尚不清楚。在脑和脊髓中发现一些具有类阿片作用内源性物质的特异性 CNS 阿片受体，可能与布托啡诺的镇痛作用有关。

对中枢神经系统的影响

布托啡诺通过对脑干呼吸中枢的直接作用而产生呼吸抑制。呼吸抑制包括脑干呼吸中枢对二氧化碳分压和电刺激的反应性降低。

布托啡诺会引起瞳孔缩小，即使是在完全黑暗环境中。针尖样瞳孔是阿片类物质过量的一种体征，但不是特异性病征（例如出血或缺血性桥脑损伤可能产生类似表现）。在用药过量的情况下，由于缺氧，可能出现明显的瞳孔放大而非瞳孔缩小。

对胃肠道和其他平滑肌的影响

布托啡诺能引起胃窦和十二指肠平滑肌张力增加相关的蠕动减少；能延长食物在小肠中的消化，并抑制推进性收缩；结肠的推进性蠕动波降低，但张力可能增加至产生痉挛的程度，从而导致便秘。其他阿片类诱导效应可能包括胆道和胰腺分泌物减少、奥迪氏括约肌痉挛、血清淀粉酶短暂升高。

对心血管系统的影响

在心导管术中单次静脉注射布托啡诺 0.025 mg/kg 的患者中，血流动力学变化包括肺动脉压、楔压和血管阻力升高，左室舒张末期压和全身动脉压升高。

对内分泌系统的影响

阿片类物质可抑制人促肾上腺皮质激素（ACTH）、皮质醇和黄体生成素（LH）的分泌；还可刺激催乳素、生长激素（GH）的分泌，以及胰岛素和胰高血糖素的胰腺分泌。

长期使用阿片类物质可能影响下丘脑-垂体-性腺轴，导致雄激素缺乏，可能表现为性欲低下、阳痿、勃起功能障碍、闭经或不育。阿片类物质在性腺功能减退临床综合征中的因果关系尚不清楚，因为在迄今为止所进行的研究中，可能影响性腺激素水平的各种医疗、身体、生活方式和心理应激源未得到充分控制。

对免疫系统的影响

在体外和动物模型中，阿片类物质显示对免疫系统的成分有多种影响，这些发现的临床意义尚不清楚。总体来说，阿片类物质的效应似乎是适度的免疫抑制。

浓度-效应关系

布托啡诺的最低有效镇痛浓度在患者之间存在很大差异，特别是在既往接受过强效阿片类激动剂治疗的患者之间。由于疼痛的增加、新疼痛综合征的发展和或镇痛耐受性的发展，布托啡诺对患者的最低有效镇痛浓度都可能随着时间的推移而增加。

浓度-不良反应关系

布托啡诺血浆浓度升高与剂量相关的阿片类不良反应（如恶心、呕吐、中枢神经系统反应和呼吸抑制）频率增加具有相关性。在阿片类药物耐受患者中，这种情况可能随着对阿片类相关不良反应的耐受性的发展而改变。

本品肌注后很快吸收，在 20-40 分钟达到血浆峰浓度。

经过初始的吸收分布阶段后，布托啡诺单次静脉注射与肌肉注射的药代动力学相似（见图 1）。

在不大于 7 ng/mL 的浓度范围内血清蛋白结合与浓度无关，结合率约为 80%。布托啡诺的表观分布容积为 305-901L，总体清除率为 52-154L/小时（参见表 1）。本品可通过血-脑屏障和胎盘屏障，可进入人的乳汁中。

布托啡诺主要在肝脏被代谢，静脉注射、肌肉注射给药后的代谢物相似。由于布托啡诺广泛的首过代谢，口服生物利用度只有 5-17%。主要代谢产物为羟基布托啡诺，同时也产生少量的 norbutorphanol 。使用布托啡诺后在血浆中检测到了这两种物质，在大部分的时间点 norbutorphanol 只是微量级水平。羟基布托啡诺的消除半衰期大约是 18 小时，因此，当给予布托啡诺直至稳态（每 6 小时给药 1 mg，给药 5 天）时会出现相当大的蓄积（大约是 5 倍）。

该药通过尿液和粪便排泄进行消除。当健康受试者使用³H 标记的布托啡诺时，在尿液中发现了大部分（70-80%）的剂量，而在粪便中发现了大约 15%。在尿液中发现的大约 5% 的剂量是布托啡诺，49% 为羟基布托啡诺。norbutorphanol 不到 5%。

老年受试者中的布托啡诺药代动力学与年轻患者不同。

肌酐清除率<30 mL/分钟的肾功能障碍者，半衰期延长，约为 10.5 小时（健康受试者为 5.8 小时），机体总清除率为 150L/h（健康受试者为 260L/h）。单剂量用药后对 C_max和 T_max没有影响。

肝功能损害的患者静脉注射给药后，和健康受试者相比（半衰期为 4.8 小时，清除率为 175L/h），布托啡诺的清除半衰期大约为 3 倍，总体清除率大约为一半（半衰期为 16.8 小时，清除率为 92L/h）。肝功能损害的患者的布托啡诺暴露量显著大于（大约是 2 倍）健康受试者。

遗传毒性

布托啡诺 Ames 试验、体外人成纤维细胞程序外 DNA 合成和修复试验结果为阴性。

生殖毒性

雄性大鼠于交配前 75 天、雌性大鼠于交配前 14 天及妊娠期和哺乳期皮下注射布托啡诺 0.5、2.5 mg/kg，未见对生育力的不良影响（以体表面积计，相当于人日剂量 24 mg 的 0.2 倍和 1 倍）。

雄性大鼠于交配前 63 天经口给予布托啡诺 10、40、160 mg/kg，与交配前 14 天经口给予相同剂量的雌性大鼠进行交配，高剂量（以体表面积计，相当于人日剂量 24 mg 的 65 倍）组妊娠率降低。

在小鼠、大鼠和兔器官发生期给药的生殖毒性试验中，未见布托啡诺具有致畸性。但是，妊娠大鼠皮下注射布托啡诺 1 mg/kg（5.9 mg/m²），死产率高于对照组，兔经口给予布托啡诺 30、60 mg/kg（360、720 mg/m²），也显示出更高的着床后丢失率。

致癌性

在小鼠和大鼠中进行了两年致癌性试验，掺食法给予酒石酸布托啡诺剂量达 60 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于人日剂量 24 mg/天的 12 和 24 倍），未见致癌性。