爱瑞卓（罗沙司他胶囊）

20 mg；50 mg

18 岁以下患者中使用罗沙司他的安全性和有效性尚未确定。

临床试验中的不良反应

本说明书描述了在临床试验中观察到的可能由罗沙司他引起的不良反应及其近似的发生率。由于临床试验是在各种不同条件下进行的，在一个药物临床试验中观察到的不良反应的发生率不能直接与另一个药物临床试验中观察到的不良反应发生率直接比较，也可能不能反映临床实践中的实际发生率。

安全性数据概述

在中国，安全性数据来自 2 项 II 期临床试验和 2 项 III 期临床试验，包括一项在非透析 CKD 贫血患者中进行的 II 期研究 FGCL-4592-047（N = 91）、一项在透析 CKD 贫血患者中进行的 II 期研究 FGCL-4592-048（N = 96）、一项在非透析 CKD 贫血患者中进行的 III 期研究 FGCL-4592-808（N = 154）和一项在透析 CKD 贫血患者中进行的 III 期研究 FGCL-4592-806（N = 305）。在这些临床试验中，共 554 名受试者接受了罗沙司他治疗，其中 229 名受试者用药>6 个月，102 名受试者用药 ≥ 1 年。II 期研究中，受试者接受的剂量范围为 1.2-2.5 mg/kg（50-180 mg）TIW；III 期研究中，受试者接受的剂量范围为 1.2-2.5 mg/kg（20-200 mg）TIW。

在罗沙司他的全球研发项目中（包括中国），共有 947 例健康受试者和 12386 例慢性肾脏病（CKD）贫血患者在罗沙司他临床研究中接受了研究药物，健康受试者中有 863 例接受了罗沙司他，84 例接受了安慰剂治疗；CKD 贫血患者中包括 5994 例非透析 CKD 贫血患者和 6392 例透析 CKD 贫血患者。7227 名患者接受了罗沙司他。其余 5159 名患者接受了活性对照药物（即，阿法依泊汀、达依泊汀）或安慰剂。

中国临床试验中的不良反应

透析 CKD 贫血患者

FGCL-4592-806 是一项关于罗沙司他治疗透析 CKD 贫血患者中的有效性和安全性的随机、开放、阳性对照（阿法依泊汀）的 III 期研究。患者以 2：1 的比例随机接受口服罗沙司他或阿法依泊汀治疗。包括 26 周的初始治疗期和 26 周治疗扩展期（仅纳入随机分配接受罗沙司他的受试者）。表 2 列出了 FGCL-4592-806 研究中 26 周初始治疗期内报告的发生率 ≥ 1% 及严重程度 ≥ 3 级的不良反应（使用 19.1 版 MedDRA 词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。报告与罗沙司他治疗相关的不良事件的发生率较低（<5%），且多数为 1-2 级。这些不良事件与 CKD 患者已知的并发症一致。

在参加 FGCL-4592-806 研究扩展治疗期（27 周-52 周）的 111 名受试者中，报告发生率 ≥ 1% 的不良反应包括 4（3.6%）例高血压，与 26 周初始治疗期相似。

非透析 CKD 贫血患者

FGCL-4592-808 是在非透析 CKD 贫血患者中进行的一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究。患者以 2：1 的比例随机接受罗沙司他或安慰剂治疗。同样包括 26 周初始治疗期和 26 周的治疗扩展期。初始治疗期分为 8 周的双盲治疗期和 18 周的开放治疗期。表 3 列出了 FGCL-4592-808 研究中 8 周双盲安慰剂对照治疗期内报告的发生率 ≥ 1% 的不良反应（使用 19.1 版 MedDRA 词典对不良事件进行编码，按系统器官分类和首选术语列出）。

131 例患者（罗沙司他组 87 例，安慰剂组 44 例）进入开放初始治疗期接受罗沙司他治疗。在 FGCL-4592-808 研究的 9 周到 27 周初始治疗期内，报告发生率 ≥ 1% 的不良反应为 4（3.1%）例 ALT 升高、2（1.6%）例 AST 升高；报告发生率 < 1% 但严重程度 ≥ 3 级的不良反应包括冷汗、高血压、小脑梗死、血压升高，均为 1（0.8%）例。在研究的 52 周扩展治疗期内报告的不良反应与初始治疗期相似。

中国已完成的临床试验中的心血管不良事件

已经有报道红细胞生成刺激剂（ESAs）可能增加 CKD 患者心血管事件的风险。本节对罗沙司他临床试验中的心血管不良事件进行了描述。心血管事件包括了研究中报告术语为心肌梗死、心力衰竭、脑血管意外、血栓形成和严重高血压的不良事件。

在透析受试者中共进行了 2 项随机临床试验。在 II期试验 FGCL-4592-048 中，74 名受试者接受了罗沙司他治疗；在 III 期试验 FGCL-4592-806 的为期 6 个月的初始治疗期中，有 204 名受试者接受了罗沙司他治疗，其中的 111 名受试者又继续接受罗沙司他治疗至一年。在非透析受试者中共进行了 2 项随机临床试验。在 II 期试验 FGCL-4592-047 中，61 名受试者接受了罗沙司他治疗；在 III 期试验 FGCL-4592-808 中，128 名受试者接受了罗沙司他治疗 6 个月。这些临床试验中的心血管事件发生率列于表 4。

来自全球关键性 III 期临床试验和上市后经验的不良反应

罗沙司他全球慢性肾脏病贫血的研发项目中，共计已完成 6 项关键性 III 期研究，包括：3 项在非透析 CKD 贫血患者中比较罗沙司他与安慰剂的研究（FGCL-4592-060/ANDES、1517-CL-0608/OLYMPUS 和 D5740C00001/ALPS）和 3 项在透析 CKD 贫血患者中比较罗沙司他与阿法依泊汀的研究（FGCL-4592-063/HIMALAYAS、D5740C00002/SIERRAS、FGCL-4592-064/ROCKIES）。这 6 项 III 期临床试验共纳入 8150 例 CKD 患者，其中 4326 例患者接受罗沙司他治疗（7185.9 患者暴露年），1940 例患者接受阿法依泊汀治疗（3743.6 患者暴露年），1884 例患者接受安慰剂治疗（2323.2 患者暴露年）。

透析 CKD 贫血患者

不良反应数据来源于 3 项随机开放性阳性对照研究的汇总（FGCL-4592-063，FGCL-4592-064，D5740C00002），共纳入了 3880 例患者，其中包括 1940 例接受罗沙司他治疗的患者，1940 例接受阿法依泊汀治疗的患者。接受罗沙司他治疗的患者平均暴露时间为 1.71 年，63% 的患者暴露时间>1 年，43% 的患者暴露时间>2 年。接受阿法依泊汀治疗的患者平均暴露时间为 1.93 年，71% 的患者暴露时间>1 年，52% 的患者暴露时间>2 年。

对 1526 例在开始接受罗沙司他（760 例）或阿法依泊汀（766 例）治疗前 4 个月内开始透析的患者进行亚组分析（初始透析患者），罗沙司他的平均暴露持续时间为 1.45 年，其中 51% 的患者暴露时间>1 年，30% 的患者暴露时间>2 年。阿法依泊汀组患者的平均暴露持续时间为 1.55 年，54% 的患者暴露时间>1 年，34% 的患者暴露时间>2 年。该亚组不良反应的发生率与总体透析患者的不良反应发生率相同。

非透析 CKD 贫血患者

不良反应数据来源于 3 项随机双盲安慰剂对照研究的汇总（FGCL-4592-060，1517-CL-0608，D5740C00001），共纳入了 4270 例患者，其中包括 2386 例接受罗沙司他治疗的患者，1884 例接受安慰剂治疗的患者。接受罗沙司他治疗的患者平均暴露时间为 1.62 年，71% 的患者暴露时间>1 年，34% 的患者暴露时间>2 年。安慰剂组患者的平均暴露持续时间为 1.23 年，53% 的患者暴露时间>1 年，21% 的患者暴露时间>2 年。

药品不良反应按监管活动医学词典（MedDRA）的系统器官分类（SOC）及频率列出，见表 5。按照以下分类定义频率：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至 < 1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至 < 1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至 < 1/1000）；十分罕见（<1/10000）；未知（无法从现有数据中估算）。

全身剥脱性皮炎是一种严重皮肤不良反应（SCAR），在上市后有报告，并显示与罗沙司他治疗相关（频率未知）。

以下患者禁用罗沙司他：

罗沙司他为低氧诱导因子-脯氨酰羟化酶抑制剂。罗沙司他体外可抑制脯氨酰羟化酶 PHD1、PHD2、PHD3，在 Hep3B 细胞系衍生株 1G6 细胞中可导致低氧诱导因子-α（HIF-α）的快速且可逆的活化，可诱导 Hep3B 细胞促红细胞生成素（EPO）水平升高。罗沙司他可升高正常小鼠和大鼠、炎性或肾切除诱导贫血模型大鼠的血红蛋白和红细胞压积。

罗沙司他药代动力学的数据来自在中国健康受试者中进行的一项单剂量递增研究和一项多剂量递增研究（剂量范围 40-200 mg），一项中国 II 期研究（血透患者）中的药代动力学亚组研究、2 项中国 III 期研究（分别为非透析 CKD 患者和腹透 CKD 患者）中的药代动力学亚组研究、一项中国生物等效性研究和一项在新加坡华人受试者中进行的生物等效性研究。其他关于剂量递增、药物相互作用、人体物料平衡、饮食影响、生物等效性和体外药代动力学等数据来自于在美国、欧洲和日本进行的多项研究。

吸收

罗沙司他口服给药后被快速吸收，空腹时中位血药浓度达峰时间为 2 小时。治疗剂量范围内，罗沙司他暴露量（C_max和 AUC）会随剂量增加而相应增加。健康受试者中平均消除半衰期约为 8-11 小时，CKD 非透析患者中约为 12 小时，透析患者中约为 10-12 小时。在推荐剂量每周 3 次给药情况下，未见明显药物蓄积。

摄入高热量、高脂肪包括乳制品的早餐后，罗沙司他 AUC 未出现变化，C_max降低 25%。罗沙司他可与或不与食物同服。

分布

罗沙司他与人血浆蛋白高度结合（>98%），主要与白蛋白结合。血液透析或腹膜透析对罗沙司他无明显消除作用。

代谢

罗沙司他在体内主要通过 UGT1A9 和 CYP2C8 被广泛代谢，代谢产物主要有罗沙司他-O-葡糖苷酸和羟化-罗沙司他。

体外 CYP450 代谢酶表型确定研究对一系列常见的 CYP 酶（CYP1A1、1A2、2A6、1B1、2B6、2C8、2C9、2C19、2D6、2E1、3A4 和 3A5）进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，CYP2C8 是负责将罗沙司他转化为羟化罗沙司他的主要 CYP 酶。

体外 UGT 代谢酶表型确定研究对一系列常见的 UGT 酶（UGT1A1、1A3、1A4、1A6、1A7、1A8、1A9、1A10、2B4、2B7、2B10、2B15 和 2B17）进行了评估，结果表明，在人类肝脏中，UGT1A9 是将罗沙司他葡萄糖苷酸化的主要酶。体外研究还表明在人肝及肾微粒体中可检测到罗沙司他的 O-葡萄糖苷酸活性。尽管在体外研究提示 rUGT1A7 和 UGT1A8 在罗沙司他代谢中起作用，但考感到两者通常位于肝外，且对人肝微粒体进行的关联分析未能验证两者的作用，因而认为两者可能对罗沙司他在肾脏的葡萄糖苷酸化发挥作用。

消除

给健康受试者服用放射性标记的罗沙司他，平均放射性回收率约为 96%，（50% 来自粪便，46% 来自尿液）血浆中的放射性（ ≥ 83%）大部分来自于原型罗沙司他，血浆中未发现主要代谢物。

特殊人群

老年人：与年轻受试者（18-45 岁）相比，罗沙司他在老年受试者（ ≥ 65 岁）体内的 C_max和AUC_inf分别升高了 15% 和 23%，这种差异不具有临床意义。在中国的 III 期临床试验中，65 岁以上受试者的平均 Hb 相对基线的改变、不良事件和罗沙司他平均剂量均与 65 岁以下受试者相似。

肝功能损害患者：在罗沙司他 100 mg 单次给药后，中度肝功能损害（Child-PughB 级）和肾功能正常受试者的平均罗沙司他 AUC 比肝肾功能正常受试者高 23%，平均 C_max比后者低 16%。与相匹配的健康受试者相比，中度肝功能损害受试者的罗沙司他未结合分数升高（1.1%vs.0.8%），导致平均未结合暴露量显著增加（70%）。

尚未研究罗沙司他在重度肝功能损害（Child-PughC 级）患者中的药代动力学。

心脏电生理

一项在健康受试者中开展的全面 QT 间期研究中，罗沙司他以 2.75 mg/kg 和 5.0 mg/kg（最高达 510 mg）的剂量给药，结果显示心率校正后的 QT 间期未延长。

806 研究是一项随机、多中心、开放性、阳性对照研究，证明了罗沙司他在既往接受过阿法依泊汀治疗且正在接受透析（血液透析或腹膜透析）的 CKD 患者中纠正和维持 Hb 水平的有效性和安全性。共入组 305 例 CKD 患者，基线 Hb 水平为 90-120 g/L（平均约为 104 g/L），以 2：1 的比例随机分配接受口服罗沙司他胶囊（204 例患者）或注射用阿法依泊汀（101 例患者）治疗。罗沙司他胶囊起始剂量按 kg 体重给药，起始剂量为 100 mg（45-60 kg）或 120 mg（ ≥ 60 kg），每周 3 次。接受阿法依泊汀的受试者继续按随机分组前的阿法依泊汀剂量治疗，治疗期为 26 周。罗沙司他胶囊组的受试者还包括 26 周的扩展期治疗，共 52 周。

两组患者的基线特征无明显差异。基线 Hb 水平相似（罗沙司他组为 104.2 g/L，阿法依泊汀组为 104.7 g/L），基线 Hb<100 g/L 的患者比例亦相似。两组患者的 CKD 病史平均为 9.3 年，接受透析的时长为 4.4-4.5 年。入组前两组患者的每周阿法依泊汀剂量相似，约为 7600IU。89% 患者接受血透，其余为腹透。入组患者的年龄范围为 18-74 岁。在性别、身高、体重和体质指数方面，两组均无明显差别。

主要终点是第 23 周至第 27 周血红蛋白平均值相对基线的平均改变。该分析使用从中心实验室获得的血红蛋白值。基线血红蛋白为研究药物首次给药前评估的最后 3 次中心实验室血红蛋白值平均值。

共 304 例患者纳入全分析集（FAS）人群（罗沙司他组 204 例，阿法依泊汀组 100 例），294 例患者纳入符合方案集（PPS）人群（罗沙司他组 196 例，阿法依泊汀组98 例）。

在 FAS 人群中，罗沙司他达到非劣效标准，但未达到优效标准（P = 0.0718）。在基线 Hb 值相似（约 104 g/L）的情况下，罗沙司他组患者的 Hb 升高幅度在第 2 周即显著优于阿法依泊汀组（利血宝），并持续至研究结束（见表 6 和图 1）。

在 PPS 人群中，罗沙司他同时达到非劣效和优效标准，罗沙司他组 Hb 水平的改善显著优于阿法依泊汀组（p = 0.037）。

罗沙司他组接受 26 周治疗的患者中，将近 90% 在最后 4 周的平均 Hb 维持在 ≥ 100 g/L 水平。26 周时罗沙司他平均剂量为 73 mg TIW。约 96% 完成 52 周扩展期治疗的罗沙司他组患者在治疗结束时维持 Hb ≥ 100 g/L。52 周时罗沙司他平均剂量为 53 mg TIW。

在随机前接受稳定剂量 ESA 治疗但基线 Hb<100 g/L 的 ESA 低反应患者中，在罗沙司他治疗 26 周后，94.4% 患者的 Hb ≥ 100 g/L，83.3% 患者的 Hb ≥ 110 g/L。

按基线 C-反应蛋白（CRP，一种炎症标志物）进行的亚组分析显示，任何 CRP 水平下罗沙司他均能有效升高和维持 Hb 水平，且所用的剂量没有明显差异。而阿法依泊汀对于炎症患者效果较差（尽管接受了更高剂量的阿法依泊汀，CRP 水平较高患者的 Hb 水平仍较低，见图 2）。罗沙司他和阿法依泊汀的疗效差异在炎症患者（CRP 升高亚组）中更显著，p = 0.0047。

铁水平：接受罗沙司他治疗的患者铁利用改善，表现为平均血清铁水平、平均转铁蛋白和总铁结合力（TIBC）水平高于阿法依泊汀组。尽管罗沙司他组 Hb 水平升高优于阿法依泊汀组，但其平均转铁蛋白饱和度（TSAT）和铁蛋白水平下降幅度却较小。不管基线铁状态如何，罗沙司他均可达到治疗目标。接受罗沙司他治疗时无需常规使用静脉铁剂。

胆固醇水平：与阿法依泊汀组比较，罗沙司他组平均总胆固醇水平在早期出现下降，且持续至治疗结束（P<0.0001）。罗沙司他降低胆固醇的作用不依赖于降脂药物（他汀类药物）且与其有叠加作用（图 3）。罗沙司他可使两个亚组（合并不合并使用他汀类药物）的平均总胆固醇水平都下降，而阿法依泊汀组在不合并使用他汀类药物治疗患者中平均总胆固醇水平无下降。

III 期非透析研究 FGCL-4592-808

808 研究是一项随机、多中心、双盲、安慰剂对照研究，证明了罗沙司他治疗非透析 CKD 患者贫血的有效性和安全性。最初 8 周为双盲安慰剂对照期，随后 18 周 2 个治疗组患者均开放性接受罗沙司他治疗。部分罗沙司他组患者之后会进人开放性扩展期，接受最长 52 周的治疗。

共入组 154 例基线 b 水平为 70-100 g/L（平均约为 89 g/L）的患者，并以 2：1 的比例按双盲法随机分配接受口服罗沙司他（102 例患者）或口服安慰剂（52 例患者）治疗。除平均铁蛋白水平外（分别为 191 和 266 μg/L），罗沙司他组和安慰剂组患者的基线特征总体无明显差异。两组患者基线 Hb 分别为 88.7 和 89.3 g/L，且基线 Hb ≥ 80 g/L 的患者比例相似，分别为 83.2% 和 86.3%。罗沙司他组患者的 CKD 病史较安慰剂组稍长（分别为 5.3 年和 4.2 年），eGFR 水平稍高（分别为 16.5 和 14.5 mL/min/1.73m²）。

在主要有效性终点即第 7-9 周平均 Hb 较基线平均变化方面，罗沙司他优于安慰剂，分别为 19 g/L（罗沙司他）和 4 g/L（安慰剂），P<0.0000000000000001；在 8 周双盲治疗期结束时，罗沙司他组和安慰剂组分别有 84.2% 和 0% 患者 Hb 升高 ≥ 10 g/L，p<0.000000000000001；罗沙司他组和安慰剂组分别有 67.3% 和 6.0% 的患者平均 Hb（第 7-9 周的平均值） ≥ 100 g/L，p = 0.00000000077。

亦观察到罗沙司他在早期即可纠正贫血：经过 1 周治疗，罗沙司他组的平均 Hb 升高幅度即显著高于安慰剂组 p<0.00001）（见图 4）。

至 26 周治疗结束，97.6% 的患者 Hb ≥ 100 g/L，实现贫血纠正。

对于起初接受安慰剂治疗的患者，在使用罗沙司他后的平均 Hb（第 23-27 周）比接受安慰剂时的平均 Hb（第 7-9 周）升高了 20.2 g/L，p<0.0001（图 5）。

在完成 52 周治疗的患者中，约 95% 仍能维持 Hb ≥ 100 g/L。

在有炎症（CRP>4.9 mg/L）和无炎症（CRP ≤ 4.9 mg/L）的患者中，罗沙司他同等有效。罗沙司他使血清铁调素水平显著下降 56.1 ng/mL，而安慰剂组下降 15.1 ng/mL，p = 000000005。

研究入组时未对患者的铁参数指标（铁蛋白和 TSAT）作出限制，结果显示在不使用静脉铁情况下，罗沙司他亦能有效治疗贫血。

除对 Hb 水平的影响以外，与安慰剂相比，罗沙司他还可显著降低平均血脂水平。在第 7-9 周时，罗沙司他组的总胆固醇、LDL 胆固醇、非 HDL 胆固醇和甘油三酯水平分别较基线平均降低 23%、28%、26% 和 21%，而安慰剂组的平均血脂水平从基线到第 9 周变化不明显，p 值均 < 0.0001。在接受和未接受他汀类药物治疗的患者中均观察到胆固醇水平下降。罗沙司他组 LDL 胆固醇/HDL 胆固醇比值也较安慰剂组显著改善，p = 0.01。

全球关键性期 III 临床试验中的心血管事件

已经有报道红细胞生成刺激剂（ESAs）可能增加 CKD 患者心血管事件的风险。本节对罗沙司他临床试验中的心血管事件进行了描述。采用主要心血管不良事件 MACE（包括全因死亡、卒中、心肌梗死）、MACE + （全因死亡、卒中、心肌梗死、心力衰竭导致住院和不稳定心绞痛导致住院）以及全因死亡率对心血管安全性进行评估。

透析 CKD 贫血患者

汇总分析了 3 项开放性阳性对照研究（FGCL-4592-063，FGCL-4592-064，D5740C00002），共纳入 3880 例患者（治疗中 + 7 分析集），确定了罗沙司他相对于阿法依泊汀的心血管安全性。接受罗沙司他治疗的患者与接受阿法依泊汀治疗的患者相比，MACE，MACE + 或全因死亡率的风险相当。三个终点的风险比（HR）的 95%CI（置信区间）的上限小于预先设定的非劣效性界值 1.3。同时还确定了罗沙司他在初始透析患者中的心血管安全性，对这个亚组分析显示，接受罗沙司他治疗的患者与接受阿法依泊汀治疗的患者相比，MACE，MACE + 和全因死亡率的风险相当。见表 7。

非透析 CKD 贫血患者

汇总分析了 3 项随机双盲安慰剂对照研究（FGCL-4592-060，1517-CL-0608 和 D5740C00001），共纳入 4270 例患者（意向治疗分析集），确定了与安慰剂相比，罗沙司他的心血管安全性。两组的 MACE、MACE + 以及全因死亡的风险相似。三个终点的风险比均接近 1.0 且 95%CI（置信区间）的上限小于预先设定的非劣效性界值 1.3。见表 7。

包括一项透析 CKD 贫血患者（FGCL-4592-818）和另一项非透析 CKD 贫血患者（FGCL-4592-858）中开展的剂量优化研究，旨在比较低一个阶梯起始剂量与三期临床研究起始剂量（标准起始剂量）下罗沙司他在透析和非透析患者（包括既往接受过和未接受过 ESAs 治疗）的疗效和安全性。

818 研究是一项在透析 CKD 受试者中开展的随机、开放性、多中心研究，含 36 周治疗期，旨在评价不同罗沙司他给药方案的有效性和相对安全性。最初 20 周为纠正/转换期（第 1 部分），随后 16 周为 Hb 维持期（第 2 部分）。

在纠正/转换期，纳入经过和未经过红细胞生成刺激剂（ESA）治疗的透析 CKD 受试者并以 1：1 的比例随机分配，接受以下两种起始剂量罗沙司他治疗：低起始剂量（体重 45-＜60 kg 受试者为 70 mg TIW，体重 ≥ 60 kg 受试者为 100 mg TIW）和标准起始剂量（体重 45-＜60 kg 受试者为 100 mg TIW，体重 ≥ 60 kg 受试者为 120 mg TIW）。在纠正/转换期，根据本说明书中批准的剂量调整指南调整罗沙司他剂量。

总计有 318 例受试者被随机化且进入纠正/转换期接受研究治疗。全分析集（FAS）包括 316 例受试者，其中 113 例未经过 ESA 治疗受试者（低起始剂量组 57 例，标准起始剂量组 56 例）和 203 例经过 ESA 治疗受试者（低起始剂量组 103 例，标准起始剂量组 100 例）。采用 FAS 进行有效性数据分析。

总体而言，两组受试者年龄、性别和 CKD 病程等基线特征相似。在未经过 ESA 治疗和经过 ESA 治疗的受试者中，两个起始剂量组之间的平均基线 Hb 水平（未经过 ESA 治疗组分别为 87.73 g/L 和 86.17 g/L，经过 ESA 治疗组分别为 104.81 g/L 和 105.47 g/L）相似。

对于未经过 ESA 治疗的受试者，主要有效性终点（最初 20 周内达到 Hb ≥ 110 g/L 的受试者比例）在低起始剂量组和标准起始剂量组中相似（77.2％和 73.2％）（见表 8）。对于经过 ESA 治疗的受试者，主要有效性终点（第 17 周访视至第 21 周访视的平均 Hb ≥ 100 g/L 的受试者比例）在低起始剂量组和标准起始剂量组中相似（82.5％和 79.0％）（见表 9）。

罗沙司他低起始剂量与标准起始剂量相比，在纠正贫血的下列次要有效性终点中结果也总体相似。

在未经过 ESA 治疗的受试者中，第 17-21 周访视期间 Hb 水平平均值相对基线平均变化，在低起始剂量组中为 20.7（±10.41）g/L，在标准起始剂量组中为 21.6（±14.91）g/L；平均 Hb（第 17-21 周访视 Hb 平均值） ≥ 100 g/L 的受试者比例低起始剂量组略高于标准起始剂量组（78.9％和 67.9％）。在经过 ESA 治疗的受试者中，第 17-21 周访视期间 Hb 水平平均值相对基线平均变化，在低起始剂量组中为 4.9（±11.80）g/L，在标准起始剂量组中为 6.0（±12.63）g/L。

此外，在未经过 ESA 治疗的受试者中，低起始剂量组的第 5 周 Hb 水平相对基线平均变化（CFB）略低于标准起始剂量组（11.5 g/Lvs.16.8 g/L）。从第 9 周开始，两组 HbCFB 维持在稳定水平且相似（第 9 周为 19.8 g/Lvs.21.6 g/L）。这一情况与在经过 ESA 治疗的受试者中观察到的结果相似（第 5 周为 3.3 g/Lvs.8.5 g/L，第 9 周为 5.9 g/Lvs.8.2 g/L），进一步支持两组之间的相似的疗效。

858 研究是一项在 CKD3-5 期非透析合并贫血受试者中开展的随机、对照、开放标签、多中心研究，旨在评价 16 周治疗期内罗沙司他低起始剂量给药方案的有效性和安全性。本研究假设罗沙司他低起始剂量组主要疗效终点（第 12 周至第 16 周期间血红蛋白水平较基线的平均变化）非劣效于标准起始剂量组。

筛选合格后，受试者根据 CKD 分期（3 期，4 期，5 期）分层随机按照 1：1 比例分配到低起始剂量组和标准起始剂量组：低起始剂量（体重 < 60 kg 受试者为 50 mg TIW，体重 ≥ 60 kg 受试者为 70 mg TIW）和标准起始剂量（体重 < 60 kg 受试者为 70 mg TIW，体重 ≥ 60 kg 受试者为 100 mg TIW）。治疗期间按照本说明书中批准的剂量调整指南调整罗沙司他剂量。

共 254 例受试者接受随机，其中 250 例受试者（低起始剂量组 126 例，标准起始剂量组 124 例）接受治疗，249 例受试（低起始剂量组 126 例，标准起始剂量组 123 例）者进入全分析集（FAS），以及 226 例受试者（低起始剂量组 115 例，标准起始剂量组 111 例）进入符合方案集（PPS）。

两组受试者年龄、性别和 CKD 病程等基线特征总体相当。两组受试者的基线 Hb 水平（低起始剂量组为 89.4±6.96 g/L，标准起始剂量组为 90.4±6.83 g/L）及分组（ ≥ 80 g/L，<80 g/L）比例均相当。此外，两组受试者的基线转铁蛋白、转铁蛋白饱和度，血清铁和总铁结合力水平比例均相当。

PPS 中低起始剂量组受试者主要疗效终点（第 12 周至第 16 周平均血红蛋白水平较基线变化）的最小二乘均值为 21.57 g/L，标准起始剂量组为 26.35 g/L，组间差值（双侧 95％CI）为-4.78 g/L（-7.77，-1.79），下限小于预设的非劣效界值-5 g/L（见表 10）。PPS 中低起始剂量组和标准起始剂量组次要疗效终点（第 12 至第 16 周平均 Hb 水平在 100-120 g/L 范围的受试者比例）相当，分别为 47.8％（55 例）和 47.7％（53 例），比值比 1.158（95％CI：0.671，1.996），差异无统计学意义（P = 0.5983）（见表 11）。其他次要终点提示低起始剂量组相较于标准起始剂量组血红蛋白波动的幅度总体更小。

整个治疗期间，任意 4 周内血红蛋白浓度升高>20 g/L 受试者例数和比例（低起始剂量组 vs 标准起始剂量组：51 例[40.5％]vs.72 例[58.5％]），血红蛋白浓度>120 g/L 受试者例数和比例（低起始剂量组 vs 标准起始剂量组：54 例[42.9％]vs.78 例[63.4％]），血红蛋白浓度>130 g/L 受试者例数和比例（低起始剂量组 vs.标准起始剂量组：19 例[15.1％]vs.39 例[31.7％]），低起始剂量组均低于标准起始剂量组（P 值均小于 0.05）。

基于主要终点的亚组分析显示，低起始剂量组 CKD5 期合并贫血受试者第 12 周至第 16 周平均血红蛋白水平较基线变化（17.28 g/L），数值上明显小于该组 CKD3 期（25.41 g/L）和 4 期（23.91 g/L）受试者，而这一趋势并没有体现在标准起始剂量组。提示低起始剂量可能更适用于 CKD3-4 期患者，而对于 CKD5 期患者使用标准起始剂量可更有助于血红蛋白达标。

遗传毒性：

罗沙司他 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果为阴性。

生殖毒性：

大鼠生育力和早期胚胎发育毒性试验中，大鼠经口给子罗沙司他 5、15、30 mg/kg，雄鼠于交配前 14 天至试验结束每周给药三次，雌鼠于交配前 14 天至交配期间每周给药三次、妊娠第 0 天至第 7 天每天给药一次。30 mg/kg 剂量时雄性大鼠附睾和精囊重量降低，但生育力未受影响；雌性大鼠的生育力未受影响，但 30 mg/kg 剂量时死胎数、着床后丢失率升高；30、15 mg/kg 时亲代雌雄大鼠可见脾脏增大、脾脏重量和系数升高，雌鼠还可见肝脏重量升高。

大鼠胚胎-胎仔毒性试验中，大鼠于妊娠第 7 天至第 17 天经口给予罗沙司他 5、15、30 mg/kg/天，30 mg/kg 剂量组孕鼠给药前期体重降低、给药期间摄食量下降，同时胎仔休重下降、雄性胎仔胎盘平均重量升高、颈肋变异发生率升高。兔胚胎-胎仔毒性试验中，兔于妊娠第 7 天至第 17 天经口给予罗沙司他 15、35、100 mg/kg 天，35、100 mg/kg 剂量时流产率升高，胎仔未见明显异常。

大鼠围产期毒性试验中，大鼠于妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天经口给予罗沙司他 5、10、20 mg/kg/天，20 mg/kg 剂量引起母体（F0 代）哺乳期摄食量和体重降低、红细胞压积明显升高、脾脏重量和系数升高；10 mg/kg 及以上剂量时 F1 代幼仔出现剂量依赖性死亡率升高，并见明显异常临床体征，20 mg/kg 因死亡率高而终止了 F1 代的离乳后评价，5 mg/kg 及以上剂量时 F1 代幼仔摄食量和体重增重降低、反射发育延迟（翻正反射、听觉惊愕反射）、性成熟延迟、被动避险能力降低、睾丸重量和系数升高、脾脏重量和系数降低，10 mg/kg 剂量时 F1 代妊娠期体重和摄食量降低；5、10 mg/kg 剂量时 F2 代部分胎仔可见外观异常，该发现与药物相关性尚不明确。罗沙司他可以通过胎盘屏障，并可经乳汁排出，乳汁中浓度明显高于同期母体血药浓度。

致癌性

小鼠经口给予罗沙司他 15、30、60 mg/kg，大鼠经口给予罗沙司他 2.5、5、10 mg/kg，每周给药三次，连续 2 年，未见罗沙司他相关的致癌性。