易瑞沙（吉非替尼片）

表皮生长因子受体(EGFR)在正常细胞和肿瘤细胞均有表达，在细胞的生长分化过程中起重要的作用。非小细胞肺癌细胞中的 EGFR 突变(外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变)可促进肿瘤细胞生长，抑制细胞凋亡，增加血管生成因子的产生，以及促进肿瘤转移。

吉非替尼是野生型和某些突变型 EGFR 的可逆性抑制剂，可抑制 EGFR 受体酪氨酸的自体磷酸化，从而进一步抑制下游信号传导，阻止 EGFR 依赖的细胞增殖。

吉非替尼对突变型 EGFR(外显子 19 缺失和外显子 21L858R 突变)的亲和力大于对野生型 EGFR 的亲和力。吉非替尼在临床相关浓度下也可抑制 IGF 和 PDGF 介导的信号传导；尚不明确吉非替尼对其他酪氨酸激酶的抑制作用。

大多数敏感性 EGFR 激酶突变的非小细胞肺癌最终会对吉非替尼治疗产生耐药性。耐药机制可能包括：EGFRT790M 突变，旁路信号传导(例如 HER2 和 MET 基因扩增和 PIK3CA 突变)。在约 60％的病例中，耐药性与 T790M 突变相关。也有 5-10％的病例报告表型转换为小细胞肺癌。

静脉给药后，吉非替尼迅速清除，分布广泛，平均清除半衰期为 48 小时。癌症患者口服给药后，吸收较慢，平均终末半衰期为 41 小时。

吉非替尼每天给药 1 次经 7-10 次给药后达到稳态，出现 2-8 倍蓄积。达到稳态后，24 小时间隔用药，血浆药物浓度最高和最低值之比一般维持在 2-3 倍范围之间。

口服给药后，吉非替尼的血浆峰浓度出现在给药后的 3 到 7 小时。癌症患者的平均绝对生物利用度为 59%。进食对吉非替尼吸收的影响不明显。

分布：

在稳态时吉非替尼的平均分布容积为 1400L，表明其在组织内分布广泛。血浆蛋白结合率约为 90%。吉非替尼与血清白蛋白及α1-酸性糖蛋白结合。

体外研究数据表明参与吉非替尼氧化代谢的 P450 同工酶主要是 CYP3A4。

体外研究显示吉非替尼可有限地抑制 CYP2D6(见【药物相互作用】)在动物研究中吉非替尼未显示酶诱导作用，在体外对其他的细胞色素 P450 酶也没有明显的抑制作用。

吉非替尼的代谢中三个生物转化的位点已被确定：N-丙基吗啉基团的代谢，喹唑啉上甲氧取代基的脱甲基作用及卤化苯基基团类的氧化脱氟作用。在粪便中已有 5 种代谢物被完全鉴别，其主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼，尽管它只占剂量的 14％。

在人血浆中有 8 种代谢物被完全鉴别，主要代谢物是 O-去甲基吉非替尼。它对 EGFR 刺激细胞生长的抑制作用比吉非替尼弱 14 倍，对小鼠肿瘤细胞生长没有抑制作用。因此被认为对吉非替尼的临床活性不太可能有作用。

体外研究表明，CYP2D6 参与 O-去甲基吉非替尼的产生。CYP2D6 在吉非替尼代谢清除过程中的作用已在以 CYP2D6 状态分型的健康志愿者的临床研究中被评价。在慢代谢者中未产生可测量水平的 O-去甲基吉非替尼。吉非替尼暴露的范围在快慢代谢人群中均非常大且重叠，但吉非替尼在慢代谢人群的平均暴露量比快代谢人群高 2 倍。

由于不良反应与剂量和暴露相关，因此在缺乏活性 CYP2D6 的个体所达到的高平均暴露可能具有临床相关性。

吉非替尼总的血浆清除率约为 500 mL/min。主要通过粪便排泄，少于 4% 通过肾脏以原型和代谢物的形式清除。

人群动力学

在癌症患者进行的以人群为基础的数据分析中，未发现预期的稳态血药谷浓度与患者年龄、体重、性别、种族或肌酐清除率之间有任何关系。

肝功能损害

在一项 I 期的开放性研究中，在肝硬化(根据 Child-Pugh 分级)引起的轻，中或重度肝功能损害的患者中单剂使用 250 mg 吉非替尼后，相比于健康受试者对照组，所有各组的暴露水平均有升高。

在中及重度肝功能损害的患者中，吉非替尼的暴露水平平均升高 3.1 倍。这些患者均未患癌症，但均为肝硬化患者，有些患有肝炎。由于不良反应与吉非替尼的剂量和暴露相关，故这一暴露水平的升高可能具有临床相关性。

在一项有 41 名实体瘤患者(有肝功能为正常的患者，有中度肝功能损害的患者，以及由于肝转移出现重度肝功能损害的患者)参加的临床研究中对吉非替尼进行了药代动力学评价。

研究表明，日服 250 mg 本品 28 天后，达到稳态的时间，总血浆清除率及稳态值(Cmaxss,AUC24ss)在肝功能正常组和中度肝功能损害组之间是相似的。四名由于肝转移出现重度肝功能损害的患者其稳态值与肝功能正常组也相似。

一项多中心、单组、开放性临床研究证实吉非替尼(IRESSA)作为一线治疗药物对报告 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R 置换突变的转移性 NSCLC 患者的有效性和安全性。

共 106 例未接受过治疗的转移性 EGFR 突变阳性 NSCLC 患者接受 250mgIRESSA 给药，每日一次，直至出现疾病进展或不耐受毒性。主要疗效结果指标为盲态独立中心审核委员会(BICR)和研究者按 RECISTv1.1 标准评价的客观缓解率(ORR)。试验还包括其他结果测量指标缓解持续时间(DOR)。

根据临床试验分析预期测定结果，合格患者需具有 EGFR 外显子 19 缺失或 L858R、L861Q、或 G719X 置换突变，且肿瘤标本无 T790M 或 S768I 突变或外显子 20 插入。采用 therascreen®EGFRRGQPCR 试剂盒对 87 例患者的肿瘤样本进行回顾性检测。

研究人群特征包括：中位年龄 65 岁，年龄为 75 岁或以上(25%)，年龄小于 65 岁(49%)，白人(100%)，女性(71%)，从不吸烟者(64%)，WHOPS0(45%)，WHOPS1(48%)，WHOPS2(7%)和组织学腺癌(97%)。60 例患者报告外显子 19 缺失(65%)，29 例患者报告 L858R 置换突变(31%)，2 例患者各报告肿瘤标本出现 L861Q 或 G719X 置换突变。

中位疗程为 8.0 个月，有效性结果总结如下表 2。

报告 EGFR 外显子 19 缺失和外显子 21L858R 置换突变的患者的缓解率相似。在肿瘤标本出现 G719X 置换突变的患者中观察到 2 例部分缓解，最小缓解持续时间分别为 2.8 个月和 5.6 个月。在 2 例肿瘤标本出现 L861Q 置换突变的患者中，1 例患者还达到部分缓解，最小缓解持续时间为 2.8 个月。

在 IFUM 试验中，采用 TherascreenEGFRRGQPCR 试剂盒(Qiagen)，对来源于血浆的 ctDNA 和肿瘤组织样本进行了突变状态评估。1060 例经筛查的患者中，有 652 例患者的 ctDNA 和肿瘤组织样本均可评估。

肿瘤组织和 ctDNA 均突变阳性患者的客观缓解率(ORR)为 77％(95％CI：66％〜86％)，而仅为肿瘤组织突变阳性的患者 ORR 为 60％(95％CI：44％，74％)。

这些数据与 IPASS(Goto2012)试验预先计划的探索性日本亚组分析的结果一致。在 IPASS 研究中采用 EGFR 突变检测试剂盒(DxS)(N = 86)，使用来源于血清而非血浆的 ctDNA，进行 EGFR 基因突变分析。该项研究中，敏感性为 43.1％，特异性为 100％。

一项在中国 27 个中心进行的，在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中应用吉非替尼维持治疗的随机、安慰剂对照、平行组临床研究。该研究探讨了吉非替尼对比安慰剂在局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者一线标准含铂方案化疗后维持治疗中的疗效、安全性和耐受性。患者( ≥ 18 岁，IIIB-IV 期 NSCLC，PS 评分 0-2)完成 4 周期一线含铂双药化疗后无进展或不可耐受毒副作用，按 1：1 比例随机分入吉非替尼组(250 mg/日)或安慰剂组。主要研究终点是无进展生存期(PFS)。次要终点包括总生存(OS)，客观缓解率(ORR)，疾病控制率(DCR)，症状改善率及耐受性。

共 296 名患者(n = 148 吉非替尼组，n = 148 安慰剂组)参与随机分组(入组时间为 2008 年 9 月 26 日-2009 年 8 月 10 日)，两组人群的人口学和疾病特征相匹配(见表 4)。PFS 数据截止至 2011 年 1 月 24 日，患者中 91% 疾病进展，58% 死亡。

结果显示，在中国局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者中吉非替尼维持治疗组较安慰剂组的无进展生存期(PFS)显著延长，具体疗效结果见表 5。

共 79 例患者(27%)进行了肿瘤组织 EGFR 突变检测，其基线特征与 ITT 人群相似，EGFR 突变阳性患者共 30 例(38.0%)，两组 EGFR 敏感突变型/野生型(例)分别为 15/25vs15/24。两组 EGFR 突变阳性患者中位 PFS(月)16.6vs2.8，HR = 0.17(95%CI0.07-0.42)；EGFR 野生型患者中位 PFS(月)2.7vs1.5，HR = 0.86(95%CI0.48-1.51)。

IPASS 研究:

一项在亚洲，包括中国大陆，中国香港，印度尼西亚，日本，马来西亚，菲律宾，新加坡，中国台湾，泰国 9 个国家和地区，87 个中心进行的 III 期临床试验中入组了 1217 例晚期(IIIB 或 IV 期)NSCLC 患者，这些患者需符合如下条件：肿瘤组织学类型为腺癌，既往轻度吸烟(停止吸烟 > 15 年，吸烟 < 10 包/年)或从未吸烟，且既往没有接受过化疗。

试验证明吉非替尼在无进展生存期(PFS)的指标上优于卡铂(AUC5.0 或 6.0)/紫杉醇(200 mg/m²)。这一结果随时间而改变，开始的时候显示卡铂/紫杉醇组更有益，随后显示吉非替尼组更有益，造成 PFS 结果不同的潜在原因是 EGFR 突变状态。EGFR 突变状态是吉非替尼和卡铂/紫杉醇相比的疗效的强有力的预测性生物标志物。

吉非替尼组的客观缓解率(ORR，采用 RECIST 评估(完全缓解[CR] + 部分缓解[PR])，以下同)比卡铂/紫杉醇组更优。与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多的接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的提高。

对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有 437 例患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据。

在 EGFR 突变阳性的患者中，吉非替尼组的 PFS 显著长于卡铂/紫杉醇组，而在 EGFR 突变阴性的患者中，卡铂/紫杉醇组的 PFS 显著长于吉非替尼组。

使用 DxSEGFR29 突变检测试剂盒检测，如果使用突变阻断扩增系统(ARMS)方法，检测到 29 个 EGFR 突变中至少一个突变时，患者即被视为 EGFR 突变阳性(M + )。如果标本分析成功，但在 29 个 EGFR 突变中，没有检出任何一个 EGFR 突变，则认为患者突变阴性(M-)。EGFR 突变状态不明的亚组人群，其 PFS 结果(吉非替尼组的风险比：

0.68；95% 置信区间：0.58~0.81；P<0.0001)与总人群相似。

在 EGFR 突变阳性的患者中，吉非替尼组的 ORR 优于卡铂/紫杉醇组。在 EGFR 突变阴性的患者中卡铂/紫杉醇组的 ORR 优于吉非替尼组。IPASS 临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组相比较的疗效结果见表 6。

在 EGFR 突变阳性的患者中，与卡铂/紫杉醇组相比，明显有更多吉非替尼治疗的患者获得生活质量和肺部症状的改善。

在 EGFR 突变阴性的患者中，与吉非替尼组相比，明显有更多接受卡铂/紫杉醇组的患者获得生活质量和肺癌症状的改善。IPASS 临床研究中，吉非替尼组与卡铂/紫杉醇组生活质量相比较的数据见表 7。

在 IPASS 临床研究中，来自中国大陆的 20 个研究中心，372 名患者(为研究总人数的 31%)随机分为吉非替尼治疗组及卡铂/紫杉醇治疗组。研究的主要终点 PFS 在中国患者中的结果与总体的结果保持一致(不同国家和地区之间的交互检验 P = 0.4265)。具体临床研究结果见表 8。

在该研究中，中国患者提供肿瘤标本供检测的比例与总体人群相比较低。共有 87 例中国患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据[EGFR 突变阳性为 39 例，阴性为 48 例]。

在 EGFR 突变阳性的患者中，无进展生存的风险比有利于吉非替尼(HR = 0.648,95%CI: 0.264, 1.591)，在 EGFR 突变阴性的患者中，无进展生存的风险比有利于卡铂/紫杉醇(HR = 3.552, 95%CI: 1.724, 7.318)。

对患者总生存期的分析结果表明，在总体研究人群中，吉非替尼治疗组的总生存期与卡铂/紫杉醇组相比无显著的统计学差异(风险比：0.901，95% 置信区间：0.793~1.023；P = 0.1087)。中位总生存期：吉非替尼治疗组为 18.8 个月，卡铂/紫杉醇治疗组为 17.4 个月。

根据 EGFR 突变状态，对亚组患者的总生存期进行分析，结果表明，吉非替尼治疗组与卡铂/紫杉醇治疗组相比，无 EGFR 突变阳性(风险比：1.002；95% 置信区间：0.756 ~1.328；中位总生存期分别为 21.6 个月和 21.9 个月)还是 EGFR 突变阴性(风险比：1.181；95% 置信区间：0.857~1.628;中位总生存期分别为 11.2 个月和 12.7 个月)的患者，其总生存期并无显著差异；突变状态不明的亚组患者其总生存期结果与总体人群一致(风险比：0.818；95% 置信区间：0.696~0.962；中位总生存期分别为：18.9 个月和 17.2 个月)。

在 IPASS 试验中，对于表皮生长因子受体(EGFR)基因具有敏感突变的且之前未接受任何治疗的局部晚期或转移性非小细胞肺癌患者而言，使用吉非替尼治疗与卡铂/紫杉醇治疗相比，前者能延长患者的无进展生存期、获得更高的总缓解率、更好的生活质量和更高的症状缓解率；但两者在总生存期上并无显著差异。

在一项纳入 24 个国家和地区，149 个中心进行的 III 期临床试验，共入组了 1466 例既往接受过以铂类为基础的化疗，并适合进行进一步化疗的局部晚期或转移性 NSCLC 患者。(803 例患者[55%]来自欧洲, 308 例[21%]来自亚洲, 223 例[15%]来自北美洲,以及 132 例[9%]来自美洲的南部和中部)。

患者的中位年龄为 61 岁(范围从 20 岁到 84 岁)，34.9% 的患者为女性，74.4% 为高加索人种，22.0% 为亚裔人种。曾经接受过一个，两个和三个化疗方案的患者分别为 1229 例，235 例和 2 例；所有患者都接受过铂类化疗，其中 271 例患者曾接受过紫杉醇治疗。

该试验证实吉非替尼治疗的总体生存期不劣于多西他赛(75 mg/²)。吉非替尼组的无进展生存期(PFS)和客观缓解率(ORR)也与多西他赛组相似。

与多西他赛组相比，更多接受吉非替尼治疗的患者获得了有临床意义的生活质量的改善。两治疗组出现肺癌症状的改善的比例相似。INTEREST 临床研究结果见表 9。

a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比

b 可信区间完全在非劣效性界值 1.154 之下

N 随机入组的人数

HR 风险比(风险比 < 1 表示有利于吉非替尼)

OR 比值比(比值比 > 1 表示有利于吉非替尼)

FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表

TOI 试验结果指数

LCS 肺癌亚量表

预设的主要协变量分析纳入了 174 例 EGFR 基因高拷贝数的患者的生存期，其结果显示吉非替尼组并未优于多西他赛。两治疗组高 EGFR 基因拷贝数的患者的生存结果相似(HR 1.087, 95% CI 0.782~1.510, p = 0.6199,中位值 8.4 比 7.5 个月)。

对生物标志物数据进行了预先计划的探索性分析。共有 297 例患者具有可评价的 EGFR 突变分析数据[EGFR 突变阳性为 44 例，阴性为 253 例]。在 EGFR 突变阳性的患者中，总生存的风险比为 0.832(95%CI：0.414-1.670)，在 EGFR 突变阴性的患者中，总生存的风险比为 1.015(95%CI：0.776-1.327)。

在 INTEREST 临床研究中，入组了 222 例中国患者，(为总研究人数的 15%)。中国患者的总生存结果与研究的总体结果保持一致(不同国家之间的交互检验 P = 0.7831)。INTEREST 研究中，中国亚组的疗效及生活质量结果见表 10。

a 数据代表吉非替尼组与多西他赛组相比

N 随机入组的人数

HR 风险比(风险比 < 1 表示有利于吉非替尼)

OR 比值比(比值比 > 1 表示有利于吉非替尼)

FACT-L 癌症治疗功能评估-肺癌量表

TOI 试验结果指数

LCS 肺癌亚量表

在该研究中共有 37 例中国患者的 EGFR 突变状态已知：EGFR 突变阳性为 14 例，阴性为 23 例。由于 EGFR 突变状态已知的中国患者人数较少，因此没有对疗效变量进行探索性分析。

在一项包括欧洲，亚洲，中部和南部美洲，澳大利亚及加拿大等 28 个国家，210 个中心进行的 III 期双盲研究中，入组 1692 例既往接受过 1 次或 2 次化疗方案，且最近一次化疗耐药或不耐受的晚期非小细胞肺癌患者，比较接受吉非替尼加最佳支持治疗(BSC)或接受安慰剂加最佳支持治疗。

患者的中位年龄为 61 岁(范围从 28 岁到 90 岁)，其中 32.7% 的患者为女性，75.3% 的患者为高加索人种，20.2% 的患者为亚裔人种。未接受过化疗，曾接受过一个，两个和三个及以上化疗方案的患者分别为 2 例，823 例，847 例和 20 例；接受过铂类化疗的患者有 1623 例，其中 462 例患者曾接受过多西他赛治疗。

结果，吉非替尼未能达到有统计学意义的延长总体人群的生存期(HR0.89,CI0.77~1.02,p = 0.09，吉非替尼组中位生存期为 5.6 月，安慰剂组为 5.1 个月)，或有统计学意义的延长腺癌患者的生存期(HR0.84,CI0.68~1.03,p = 0.09,吉非替尼组和安慰剂组的中位值分别为 6.3 比 5.4 个月)。

预先设定的亚组分析显示，在亚裔人群中，接受吉非替尼治疗组比安慰剂组的生存期延长，有统计学意义(HR = 0.66,CI0.48~0.91,p = 0.01,中位值 9.5 比 5.5 个月)，非吸烟的患者接受吉非替尼治疗的生存期也比安慰剂组显著延长(HR = 0.67,CI0.49~0.92,p = 0.01,中位值 8.9 比 6.1 个月)。

探索性分析 EGFR 基因拷贝数的数据显示，与安慰剂相比，吉非替尼对生存期的治疗作用在 EGFR 基因高拷贝的患者高于 EGFR 基因低拷贝的患者(交互作用的 p 值 = 0.0448)。在 EGFR 基因高拷贝的患者中，吉非替尼比安慰剂的风险比(HR)为 0.61(N = 114;95%CI0.36~1.04,p = 0.067)，在 EGFR 基因低拷贝的患者，其风险比为 1.16(N = 256;95%CI0.81~1.64,p = 0.42)。对没有检测 EGFR 基因拷贝数的患者，正如预期的情况一样，HR 与总体人群相似(N = 1322,HR = 0.85,CI0.73~0.99,p = 0.032)。

在中国进行的注册临床研究：

在中国的 5 个研究中心进行了临床研究，以评估吉非替尼片 250 mg/日在既往接受过化学治疗的晚期非小细胞肺癌患者中的客观缓解率。

共有 159 名受试者至少服用了一次吉非替尼片 250 mg，受试者的人口学和疾病特征情况见表 11。其中在入选前曾接受过 1 个化疗方案治疗的受试者有 75 名(47.2％)，2 个及 3 个以上(含 3 个)化疗方案治疗的受试者分别为 50 名(31.4％)和 34 名(21.4％)。对于 159 名受试者(意向性治疗人群集)进行了有效性分析。

表 12 为疗效总结。在不同治疗亚组中客观缓解率显示有一定的差异性(根据入组时基线特征进行分组，受试者的客观缓解率情况见表 13)。吉非替尼对这些亚组受试者的效果和预期的相一致。

遗传毒性：

吉非替尼体外试验(细菌、小鼠淋巴瘤和人淋巴细胞)和大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

在一项专门的大鼠生育力试验中，当吉非替尼的剂量 ≥ 120 mg/²(按体表面积剂量计，与临床用药剂量相当)时，可见发情紊乱发生率升高、黄体数减少以及每窝活胎数和子宫着床数减少。

在大鼠妊娠及分娩期间经口给予吉非替尼 20 mg/kg/日(按体表面积剂量计，为临床用药剂量的 0.7 倍)，幼鼠存活率降低。

在动物生殖毒性试验中，从器官形成期到离乳经口给予低于临床用药剂量的吉非替尼可引起胚胎毒性和新生动物死亡。

妊娠大鼠从器官形成期到离乳给予吉非替尼 5 mg/kg，存活新生鼠减少；剂量为 20 mg/kg(按体表面积剂量计，与临床剂量大致相当)时毒性更为严重，幼仔出生后死亡的比例增加。兔给予吉非替尼 20 mg/kg/日(240 mg/²,按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 2 倍)胎仔体重降低。

大鼠单次经口给予吉非替尼 5 mg/kg(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 0.2 倍)，吉非替尼可透过胎盘；吉非替尼及某些代谢产物广泛分泌入乳汁。

在两年的小鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为 270 mg/²/日(自第 22 周开始由 375 mg/v/日减低至此剂量，按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 2 倍)时，雌性动物可见肝细胞腺瘤。

在两年的大鼠致癌性试验中，当吉非替尼的剂量为 60 mg/²/日(按体表面积剂量计，约为临床用药剂量的 0.4 倍)时，雌性动物可见肝细胞腺瘤和肠系膜淋巴结血管瘤/血管肉瘤。尚不了解这些发现的临床相关性。

化学名称：N-(3-氯-4-氟苯基)-7-甲氧基-6-(3-吗啉丙氧基)喹唑啉-4-胺

化学结构式：

分子式：C₂₂H₂₄ClFN₄O₃

分子量：446.90