艾瑞康（羟乙磺酸达尔西利片）

按 C₂₅H₃₀N₆O₂计 50 mg；125 mg；150 mg

目前尚无达尔西利用于 18 岁以下患者的安全性和有效性数据。

已知对达尔西利或本品任何成份过敏者禁用。

达尔西利是一种周期蛋白依赖性激酶 4 和 6（CDK4 和 6）的抑制剂。达尔西利可降低 CDK4 和 6 信号通路下游的视网膜母细胞瘤蛋白（Rb）磷酸化水平，并诱导细胞 G1 期阻滞，从而抑制 Rb 阳性肿瘤细胞的增殖。

在一项达尔西利单药 I 期研究（SHR6390-I-101）和一项达尔西利联合用药的 Ib/II 期研究（SHR6390-Ib/II-201）中分别考察了达尔西利单药及联合氟维司群用药在晚期乳腺癌患者中的药代动力学特征，共计 131 例患者。另外，在健康受试者中考察了达尔西利的物质平衡及生物转化以及食物对达尔西利药代动力学的影响。

吸收

乳腺癌患者单次口服 150 mg 达尔西利，达尔西利的中位达峰时间约为 3.5 h。每日 1 次连续服药 7 天，达尔西利血药浓度基本达稳态。达尔西利 150 mg 与氟维司群联用时，稳态下达尔西利中位达峰时间为 4.0 h，几何平均（CV%）峰浓度为 153 ng/mL（40.8%），几何平均（CV%）谷浓度为 79.2 ng/mL（47.9%），连续服用 21 天，达尔西利蓄积比约为 2.7，在体内存在一定蓄积。

食物影响

24 例健康受试者分别于高脂餐后及空腹状态下单次口服 150 mg 达尔西利。与空腹服药相比，餐后服药达尔西利的 C_max、AUC_0-t和 AUC_0-∞分别升高了 56.9%、38.6% 和 37.5%。结合达尔西利临床用药的安全性和暴露量数据，推荐空腹口服给药。

分布

达尔西利的平均人血浆蛋白结合率为（87.6±0.781）%，且在 40-1000 ng/mL 浓度范围内无浓度依赖性。达尔西利体内分布广泛，乳腺癌患者单次口服 150 mg 达尔西利，几何平均（CV%）表观分布容积为 5230L（71.2%）。

消除

乳腺癌患者单次口服 150 mg 达尔西利，达尔西利的几何平均（CV%）消除半衰期为 51.4 h（23.2%），几何平均（CV%）表观清除率为 70.5L/h（51.9%）。

代谢

体外研究表明，CYP3A4 是达尔西利人肝微粒体代谢产物生成的主要途径，CYP2C9 和 CYP2C8 也介导了部分代谢反应。6 例健康男性受试者单次口服 150 mg [¹⁴C]达尔西利后，原形药物达尔西利在血浆、尿液和粪便中均是主要药物相关物质。达尔西利在人体内的主要代谢位点为吡啶并嘧啶的甲基以及乙酰基取代基、环戊烷以及哌啶环，主要代谢途径有氧化、葡萄糖醛酸结合以及硫酸结合。

排泄

6 例健康男性受试者单次口服 150 mg [¹⁴C]达尔西利后，尿粪中放射性物质的平均总回收率可达 94.6%，其中粪便排泄占给药剂量的 71.9%，尿液排泄占给药剂量的 22.7%。

潜在影响药动学参数的因素

基于一项包括 820 例晚期乳腺癌患者和健康受试者的群体药代动力学分析，纳入的协变量包括影响相对生物利用度（RelBA）的剂量，影响表观清除率（CL/F）的年龄、体重和受试者类型（肿瘤患者或健康受试者），以及影响表观分布容积（V2/F）的体重和受试者类型。CL/F 随着年龄的增加而降低，随着体重的增加而增加；V2/F 随着体重的增加而增加；生物利用度随着剂量的增加而增加；相比健康受试者，晚期乳腺癌患者的 CL/F 和 V2/F 较小。协变量评估结果显示，体重、年龄、非线性药动学对达尔西利的影响可能不具有显著临床意义。

特殊人群药代动力学

儿童与青少年

达尔西利尚无儿童与青少年人群的临床试验数据。

肝功能不全

尚无针对达尔西利在肝功能不全患者中的药代动力学研究的数据。

基于一项包括 820 例肝功能正常或轻度异常的晚期乳腺癌患者和健康受试者的群体药代动力学分析，未见肝功能相关指标（如丙氨酸氨基转移酶、天冬氨酸氨基转移酶、总胆红素、白蛋白等）对达尔西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。

肾功能不全

尚无针对达尔西利在肾功能不全患者中的药代动力学研究的数据。

基于一项包括 820 例主要为肾功能正常或轻度异常的晚期乳腺癌患者和健康受试者的群体药代动力学分析，未见肾功能相关指标（如肌酐、肌酐清除率等）对达尔西利的表观清除率和中央室表观分布容积有明显影响。

达尔西利联合氟维司群

SHR6390-III-301 是一项双盲、随机、对照、III 期临床试验，评价了达尔西利联合氟维司群对比安慰剂联合氟维司群治疗既往接受过内分泌治疗并出现疾病进展的 HR 阳性、HER2 阴性的复发或转移性乳腺癌的安全性和有效性。参与试验的受试者符合以下条件：病理检测确诊为 HR 阳性、HER2 阴性的女性乳腺癌患者；既往接受过内分泌治疗并出现影像学疾病进展；复发/转移阶段允许不超过 1 线的化学治疗。

研究共入组 361 例受试者，按照 2：1 的比例随机接受达尔西利（150 mg，每日 1 次，连续服用 21 天，之后停药 7 天，28 天为一个治疗周期）联合氟维司群（每次 500 mg，分别在第 1、15、29 天给药，之后每月一次）治疗或安慰剂联合氟维司群治疗，随机分层因素为绝经状态（绝经后；绝经前/围绝经期）和内脏转移（是；否）。治疗直至出现疾病进展、毒性不可耐受、撤回知情同意书或研究者判断必须终止用药。研究的主要有效性终点为研究者评估的无进展生存期（PFS），次要终点包括独立影像评估委员会（IRC）评估的 PFS、总生存期（OS）、客观缓解率（ORR）、临床获益率（CBR）以及客观缓解持续时间（DOR）。

随机的 361 例受试者全部纳入全分析集（FAS）。基于 FAS，受试者的中位年龄为 51.0 岁（范围：24.9-74.4 岁），55.7% 受试者为绝经后状态，44.3% 受试者为绝经前或围绝经期，82.5% 受试者有可测量病灶，60.1% 的受试者有内脏转移，39.9% 的受试者为非内脏转移，仅 16.9% 的受试者有单纯骨转移。所有受试者（100%）既往均接受过系统治疗。两组基线特征总体均衡可比。

与安慰剂联合氟维司群相比，达尔西利联合氟维司群显著延长了受试者的 PFS，经 IRC 评估的 PFS 与研究者评估的 PFS 结论一致。联合治疗提高了 ORR 和 CBR，截止目前 OS 数据尚不成熟（详见表 4 和图 1）。

遗传毒性

达尔西利 Ames 试验和体外 CHL 细胞染色体畸变试验结果均为阴性，小鼠体内微核试验结果为阳性。

生殖毒性

生育力和早期胚胎发育毒性试验中，雄性大鼠于交配前 28 天至交配时，雌性大鼠于交配前 14 天至妊娠第 6 天分别经口给予达尔西利 10、30、100 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于临床最大推荐剂量（MRHD）150 mg/天的 0.65、1.9、6.5 倍）。100 mg/kg/天剂量组可见雄性大鼠体重增长缓慢伴随摄食量下降，睾丸相对重量升高，以及妊娠雌性大鼠体重增长缓慢，各剂量组均未见对生殖功能和胚胎发育产生不良影响。雄性和雌性大鼠生育力和早期胚胎发育的未见不良反应剂量（NOAEL）均为 100 mg/kg/天。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予达尔西利 50、100、200 mg/kg/天（以体表面积计，分别相当于 MRHD 的 3.2、6.5、12.9 倍），孕鼠可见剂量相关性的体重增长减慢和摄食量降低，胎仔可见活胎重量、顶臀长降低，骨化点减少和骨化延迟，200 mg/kg/天剂量组可见母体死亡、胎仔尾长减短和脑室扩大增多。妊娠兔于器官发生期经口给予达尔西利 3、10、30 mg/kg/天（以 AUC_last计，分别相当于 MRHD 的 0.13、1.7、9.6 倍），30 mg/kg/天剂量组可见胎兔窝重、平均胎重降低，死胎率增加，兔胚胎-胎仔发育毒性 NOAEL 为 10 mg/kg/天。达尔西利可透过胎盘屏障。

致癌性

达尔西利尚未开展致癌性研究。