贝赋（注射用重组人凝血因子IX）

250IU/瓶；500IU/瓶；1000IU/瓶；2000IU/瓶。

在 PTPs 和 PUPs 的儿童患者中评价了本品的安全性、疗效和药代动力学（见【临床试验】、【药代动力学】和【不良反应】）。

通常<15 岁的儿童患者活性回收率较低，可能需要调整剂量。

接受本品治疗的 6 岁以下儿童患者中，按需治疗和手术的数据有限。预防性应用的平均剂量（±标准差）为 63.7（±19.1）IU/kg，间隔 3-7 天。在较小年龄的患者中，所需的给药间隔可能更短，或剂量可能更大。在 22 名可评估的国外患者中，常规预防所需因子 IX 的量为每年 4607（±1849）IU/kg，即每月 378（±152）IU/kg。应严密监测因子 IX 在血浆中的活性，并根据临床指征，对药代动力学参数（如体内活性回收率和半衰期等）进行计算，以便对剂量进行适当的调整。如果在常规预防或治疗期间，需要多次给予>100IU/kg 的剂量，应考虑换用另一种因子 IX 产品。

在中国患者中进行的上市后研究已完成，包含 30 例<6 岁的儿童受试者，以及 31 例 6-12 岁儿童受试者的数据。在这项上市后研究中，25 例常规预防治疗的儿童患者（ ≤ 12 岁）的活性增量回收率平均值为 0.65（IU/dL）/（IU/kg）。在中国患者中进行的药代动力学研究中，分析了 4 例 6-12 岁儿童受试者的数据。这 4 例受试者平均增量回收率为 0.78（IU/dL）/（IU/kg）。

已观察到的超敏反应或过敏反应，包括血管性水肿、输注部位烧灼感和刺痛感、寒战、潮红、全身性荨麻疹、头痛、荨麻疹、低血压、嗜睡、恶心、躁动、心动过速、胸闷、刺痛感、呕吐、喘息，在某些情况下可能进展成包括休克在内的重度过敏反应。重度过敏反应的出现与因子 IX 抑制物的产生存在着密切的时间联系。有报告称，在存在因子 IX 抑制物并有过敏反应史的血友病 B 患者中尝试免疫耐受诱导后发生过肾病综合征。

在极罕见情况下，可观察到仓鼠蛋白抗体形成且存在相关的超敏反应。

患有血友病 B 的患者可能产生因子 IX 的中和抗体（抑制物）。若形成抑制物，患者会出现临床疗效不佳。在此情况下，建议与血友病专科中心取得联系。

使用因子 IX 产品后有血栓栓塞的潜在风险。

不良反应列表下表基于 MedDRA 系统器官分类（SOC 和首选术语级别），并根据以下惯例对不良反应发生频率进行评估：很常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 到<1/10）；少见（ ≥ 1/1000 到<1/100）；未知（无法从目前的数据中估计）。表中列出的不良反应来自于关键性临床试验和上市后报告中经治患者（Previously Treated Patient，PTPs）使用本品的数据，不良反应发生频率包含 224 名患者的汇集临床试验治疗中出现的全因性不良事件。

下表每个频率分组中，不良反应以严重程度递减的次序排列。

超敏/过敏反应：如果发生疑似与使用本品有关的超敏反应，请见【用法用量】及【警告和注意事项】。

儿童人群：与成人相比，儿童更易出现超敏反应。

报告药品上市后使用出现的可疑不良反应非常重要，以便持续监测药品效益与风险之间的平衡。

某些病例中，超敏反应会进展为重度过敏反应。超敏反应与因子 IX 抑制物的产生具有时间相关性。如果发生超敏反应，应立即停用本品。

血友病 B 患者可能出现中和抗体（抑制物）。

最严重的不良反应是全身性超敏反应，包括支气管痉挛性反应，和/或低血压、过敏反应以及出现高滴度抑制物（需要使用因子 IX 以外的其它治疗）。

临床试验观察到的在经治患者（PTPs）或未经治患者（PUPs）中最常见不良反应（发生频率>5%）包括头痛、头晕、恶心、注射部位反应、注射部位疼痛，以及与皮肤相关的超敏反应（例如，皮疹、荨麻疹）。

由于不同临床试验间可能存在较大差异，不能直接比较一种药物与另一种药物在不同临床试验中的不良反应发生率，因此，该发生率可能无法准确反应临床实践中观察到的情况。

在 PTPs 中进行的开放性无对照临床研究中，有 38.5%（25/65）的受试者（部分受试者报告了多例不良事件）报告了 113 例不良反应，这些不良反应与本品的关系已知或不确定。65 例受试者共接受了 7573 次本品输注。下表 3 汇总不良反应如下。

63 例既往未经治患者（PUPs）共输注本品 5538 次，其中 9.5%（6/63）患者报告了 10 例不良反应。研究中不良反应与本品的关系已知或不确定。下表 4 汇总如下。

65 例 PTPs（定义为暴露天数超过 50 天）参加的临床研究中，1 例患者出现低滴度抑制物形成。此例抑制物形成是一过性的，患者继续参与研究。研究结束时（抑制物检出后约 15 个月）该患者的因子 IX 药代动力学活性回收率在正常范围内。

63 例 PUPs 儿童患者参加的临床研究中，2 例（3.2%）患者出现高滴度（>5BU）抑制物形成，分别于暴露 7 天和 15 天后检出。两例患者均退出研究。

抗体形成的检测高度依赖于检测的灵敏度和特异性。此外，检测中观察到抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受到多个因素的影响，包括检测方法、样本处理、采样时间、伴随用药和基础疾病。

监测参加经治患者（PTPs）、未经治患者（PUPs）和接受手术的所有受试者有无血栓形成的临床证据。PUPs 或手术受试者无血栓并发症的报告。1 例 PTPs 受试者发生肾梗死（参见表 3）。在 41 例 PTPs 和 7 例手术受试者中，获得了从输注前至输注后 24 小时的血栓形成相关的实验室结果（血纤维蛋白肽 A 和凝血酶原 1 + 2）。但并不能依据这些研究结果得出结论。在输注本品后血纤维蛋白肽 A 水平升高的 29 例 PTPs 受试者中，22 例受试者在基线时即存在血纤维蛋白肽 A 水平升高。手术受试者未显示凝血活性显著增加的迹象。

以下为本品上市后报告的不良反应（也见于血源性凝血因子 IX 产品）：因子 IX 活性回收率不足、治疗反应不佳、抑制物形成、超敏反应、血管性水肿、呼吸困难、低血压和血栓形成。

上述不良反应来源的自发报告人数不详，尚不能确切评估这些不良反应的发生率或确定其与药物暴露的因果关系。

曾有血栓形成的上市后不良事件报告，包括危重新生儿经中心静脉导管连续输注本品时，发生危及生命的上腔静脉综合征（SVC）。也曾有外周血栓性静脉炎和深静脉血栓形成（DVT）的病例报告。在某些病例中，本品以连续输注方式给药，但该给药方法尚未获得批准（见【用法用量】）。尚未确立本品连续输注的安全性和疗效。

对本品任何成份过敏者禁用。

对中国仓鼠卵巢细胞（CHO 细胞）蛋白过敏者禁用。

注射用重组人凝血因子 IX 是本品的主要成分。其初级氨基酸序列与人凝血因子 IX Ala148 等位基因型一致，可暂时性替代有效凝血所需的凝血因子 IX。

血友病 B 患者的活化部分凝血活酶时间（APTT）延长。凝血因子 IX 浓缩物治疗可以通过暂时性替代因子 IX，使 APTT 恢复正常。注射用重组人凝血因子 IX 增加了血浆中因子 IX 水平，并能暂时性纠正血友病 B 患者的凝血缺陷。

37 例 PTPs 成人患者（>15 岁）中，在 10 分钟内单次静脉注射 50IU/kg（无菌注射用水复溶），体内的因子 IX 增量回收率与注射前相比平均增加了 0.8±0.2（IU/dL）/（IU/kg）（范围：0.4-1.4（IU/dL）/（IU/kg）），平均生物半衰期为 18.8±5.4 小时（范围：11-36 小时）。在 PTPs 随机交叉药代动力学研究中，使用本品后的体内活性回收率统计学上显著低于采用血源性凝血因子 IX 制剂（pdF IX）（低 28%，p<0.05）。本品和 pdFIX 的药代动力学数据总结见下表 9。

两种制剂的生物半衰期无显著性差异。本品相对于 pdFIX 的结构差异是导致活性回收率较低的原因。在后续最长达 24 个月的评价中，药代动力学参数与最初结果相似。

在后续给药剂量为 75IU/kg 的随机、交叉药代动力学研究中，用 0.234% 氯化钠稀释液复溶的本品在 24 例 PTPs 中（ ≥ 12 岁）显示出与先前使用无菌注射用水复溶相似的药代动力学特征。多次给药的药代动力学研究发现，重复给予本品 6 个月后，23 例 PTPs 的药代参数结果与单次药代动力学研究结果相比无差异。药代动力学数据总结见表 10。

19 例 PTPs 儿童患者（4-15 岁）接受了长达 24 个月的药代动力学评估。58 例小于 15 岁（基线时）的 PUPs 研究中，至少一次在注射后 30 分钟内（有或无出血的情况下）评估因子 IX 活性的增量回收率，在 60 个月内共收集到 202 次增量回收率评估，与来自 PTPs 中的 19 次增量回收率评估进行了合并，并按年龄组在表 11 中进行了总结。在新生儿中有一次增量回收率评估，数值为 0.46（IU/dL）/（IU/kg）。总体平均增量回收率和凝血因子 IX 消除半衰期分别为 0.7±0.3（IU/dL）/（IU/kg）和 20.2±4.0 小时。

57 例 PUPs 在 60 个月内重复进行活性增量回收率检测，结果表明凝血因子 IX 的平均活性增量回收率的值在随访期间未有明显改变，如下图所示。

12 例（4 例 6-12 岁，8 例 ≥ 12 岁）患者在 10 分钟内单次静脉输注 50IU/kg（用 0.234% 氯化钠稀释液复溶），体内的因子 IX 的平均活性增量回收率在儿童和成人患者中分别为 0.78±0.20 和 0.82±0.15（IU/dL）/（IU/kg），平均消除半衰期分别为 23.6±1.5 小时和 29.6±5.5 小时。

本品的药代动力学数据如表 12 所示。

国外临床研究对本品的有效性进行了评价，包括 128 例受试者接受本品用于按需治疗、预防出血（预防性治疗），或手术时的止血处理（手术预防性治疗）。

56 例 PTPs 和 63 例 PUPs 接受了本品按需或预防性治疗（见下表 5 和表 6）。PTPs 随访时间的中位数为 24 个月（平均为 23.4±5.3 个月），暴露天数的中位数为 83.5 天。PUPs 随访时间中位数为 37 个月（平均为 38.1±16.4 个月），暴露天数的中位数为 89 天。

55 例 PTPs 和 54 例 PUPs 应用本品按需治疗（参见下表 5）。成功控制的出血类型包括关节出血及软组织和肌肉出血。未报告出血严重程度相关的数据。所有 PTPs 按需治疗中，88% 的效果被评定为“极好”或“良好”。

20 例 PTPs 规律性给予本品进行次级预防用药（可能已经表现出血友病性关节病或关节病临床指征的患者，定期应用本品预防出血），每周平均输注 2 次（见下表 6）。32 例 PUPs 常规预防性给予本品（初级和次级预防）（见下表 6）。24 例 PUPs 患者每周至少使用本品 2 次，8 例 PUPs 每周使用本品 1 次。7 例 PTPs 在输注后 48 小时内发生了 26 次自发性出血。5 例 PUPs 患者在输注后 48 小时内报告了 6 次自发性出血。每周接受 1-2 次预防性治疗的 PTPs 患者，93% 疗效被评定为“极好”或“有效”。

在 PTPs 和 PUPs 中评价了手术止血的效果（见下表 7）。28 例 PTPs 患者共接受了 36 次手术，包括 23 次大手术（其中有 6 次复杂性拔牙手术）。23 例 PUPs 患者共接受了 30 次手术，其中 28 次为小手术。在整个手术期间止血效果均可维持；然而，1 例 PTPs 受试者需要清除手术伤口部位血肿，另 1 例应用了本品的 PTPs 患者拔牙后因拔牙部位渗血而需进一步手术治疗。所有受试者均未见血栓形成。

PTPs 手术患者体内因子 IX 活性中位增加值为 0.7（IU/dL）/（IU/kg）（范围：0.3-1.2IU/dL；平均 0.8±0.2（IU/dL）/（IU/kg））。PTPs 手术患者本品清除半衰期的中位数为 19.4 小时（范围：10-37 小时；平均 21.3±8.1 小时）。

8 例 PUPs 采用连续输注方案进行了 9 次大手术。PUPs 的 5 次手术采用连续输注超过 3-5 天的方案。尽管通过脉冲替代和连续注射方案旨在恢复并维持止血的体内因子 IX 水平，但本品连续输注用于血友病 B 患者手术预防的临床研究经验仍有限，尚不能确立本品连续输注给药的安全性和临床疗效。

一项中国临床研究对本品在不同亚组中进行了安全性和有效性评估。共有 70 例受试者根据临床指征接受本品按需或预防治疗。这是一项开放、单臂、多中心、前瞻性、注册后实用性研究。该研究在按需治疗人群中分析了本品在不同血友病 B 患者人群（尤其是<6 岁儿童患者、6-12 岁儿童患者、PUPs、接受预防治疗患者以及重型（因子 IX 活性<1%）的患者）中的疗效。

本品治疗每次新发出血事件的平均（标准差[SD]）注射次数为 1.5（1.71）。大多数出血（78.8%）在 1 次注射后缓解。在所有亚组中，大多数按需注射评价为“极好”或“良好”。（表 8）

接受本品预防治疗的受试者在预防期中的自发性出血的年化出血率（ABR）为 2.7（中位数 0.0，最小值-最大值：0.0-24.8）次，创伤性出血为 3.8（中位数 0.0，最小值-最大值：0.0-34.8）次。在 2032 次预防注射中，23 次（1.13%）注射后的 48 小时内发生自发性出血。共有 11 例受试者发生出血，平均（标准差）出血次数是 2.1（1.92）次。

注射用重组人凝血因子 IX 的 Ames 试验、染色体畸变试验结果为阴性。

尚未进行本品的致癌性和生殖毒性研究。