琥珀酸索利那新片（舒乐保）

由于索利那新的药理作用，本品可能引起抗胆碱副作用，通常为轻、中度，其发生频率与剂量有关。

本品被报告最常见的不良反应是口干。5 mg 每日一次治疗患者的发生率为 11%，10 mg 每日一次的发生率为 22%，而安慰剂治疗的发生率为 4%。通常口干的程度为轻度，偶见患者需中断治疗。总体而言，药物治疗的依从性非常高（约 99%），约 90% 用本品治疗的患者完成了为期 12 周的研究。

不良反应列表：

*上市后观察到的不良反应。

一般特征

吸收

口服本品后，索利那新最大血浆浓度（Cmax）在 3 至 8 小时后达到，tmax 与给药剂量无关。在 5 至 40 mg 剂量之间，Cmax 和曲线下面积（AUC）与给药剂量成比例增加。绝对生物利用度约为 90%。

进食不影响索利那新的 Cmax 和 AUC。

分布

静脉给药后索利那新的表观分布容积大约为 600L。索利那新很大程度上与血浆蛋白结合（约 98%），主要是α1-酸性糖蛋白。

代谢

索利那新在肝脏中广泛代谢，主要代谢酶是细胞色素 P450 3A4（CYP3A4）。不过也存在另一个代谢途径，可帮助索利那新的代谢。索利那新的全身清除率大约是每小时 9.5L，终末半衰期大约是 45～68 小时。口服后除了可检测到索利那新外，还可在血浆中发现一种有药理学活性的代谢物（4R-羟基索利那新）和三种无活性的代谢物（N-葡糖苷酸结合物，索利那新 N-氧化物和 4R-羟基索利那新-N-氧化物）。

排泄

单次给药 14C 标记的索利那新 10 mg 后，26 天内在尿中检测到约 70% 放射性，在粪便中检测到约 23% 放射性。在尿中回收的放射性约 11% 来自未变化的原形药物，约 18% 为 N-氧化代谢物，9% 为 4R-羟基-N-氧化代谢物，8% 为 4R-羟基代谢物（活性代谢产物）。

剂量比例

在治疗量范围内，药物动力学呈线性。

患者特征

年龄

不需要根据年龄进行剂量调整。在老年群体进行的研究显示，琥珀酸索利那新（5 mg 和 10 mg 每日一次）给药后，健康老年受试者（年龄 65～80 岁）索利那新暴露量，以 AUC 表示，与健康年轻受试者（年龄 55 岁以下）相似。在老年人群中，表现为 tmax 的平均吸收速度稍慢，终末半衰期长约 20%。这些不大的差异被认为没有临床意义。

儿童和青少年中索利那新的药物动力学尚未确立。

性别

索利那新的药物动力学不受性别影响。

种族

索利那新的药物动力学不受种族影响。

肾功能障碍

索利那新在轻、中度肾功能障碍的患者中的 AUC 和 Cmax 与健康志愿者比较无显著差异。在重度肾功能障碍（肌酐清除率 ≤ 30 ml/min）的患者，索利那新暴露量与对照组比较显著增加，表现为 Cmax 增加约 30%，AUC 增加 100% 以上，t1/2 增加 60% 以上。肌酐清除率和索利那新清除率之间可见有统计学意义的关系。 未研究正在进行血液透析的患者中索利那新的药物动力学。

肝功能障碍

在中度肝功能障碍（Child-Pugh 评分 7 至 9 分）患者，Cmax 不受影响，AUC 增加 60%，t1/2 增加一倍。未研究重度肝功能障碍患者中索利那新的药物动力学。

遗传毒性

琥珀酸索利那新采用沙门氏菌和大肠杆菌进行的体外基因突变试验、人外周血淋巴细胞的染色体畸变试验以及大鼠体内微核试验的结果均为阴性。

生殖毒性

雄性和雌性小鼠经口给予琥珀酸索利那新 250 mg/kg/天（暴露量相当于人体推荐最大剂量[MRHD]10 mg 时的 13 倍），雄性和雌性大鼠分别经口给予琥珀酸索利那新 50 mg/kg/天（小于 MRHD 时的暴露量）和 100 mg/kg/天（相当于 MRHD 时暴露量的 1.7 倍），未见对生殖功能、生育力或早期胚胎发育的影响。

妊娠小鼠经口给予琥珀酸索利那新，30 mg/kg（相当于 MRHD 时暴露量的 1.2 倍）剂量时，未见胚胎毒性或致畸性；100 mg/kg/天或更高剂量（相当于 MRHD 时暴露量的 3.6 倍或更高）时，可见胎仔体重降低；250 mg/kg/天（相当于 MRHD 时暴露量的 7.9 倍）剂量时，可见胎仔腭裂发生率的增加。大鼠剂量达 50 mg/kg/天（小于 MRHD 时的暴露量），兔剂量达 50 mg/kg/天（相当于 MRHD 时暴露量的 1.8 倍）时，未见胚胎毒性。

小鼠经口给予琥珀酸索利那新 30 mg/kg（相当于 MRHD 时暴露量的 1.2 倍），未见对自然分娩的影响；100 mg/kg（相当于 MRHD 时暴露量的 3.6 倍）或更高剂量时，可见围产期子代死亡率的增加。

小鼠哺乳期经口给予 14C-琥珀酸索利那新，可见母体乳汁中的放射性。小鼠哺乳期经口给予琥珀酸索利那新 100 mg/kg（相当于 MRHD 时暴露量的 3.6 倍），可见子代体重和存活率的降低、反射建立和发育的延迟。

致癌性

雄性和雌性小鼠连续 104 周经口给予琥珀酸索利那新 200 mg/kg/天（分别相当于 MRHD 时暴露量的 5 倍和 9 倍），雄性和雌性大鼠连续 104 周分别经口给予琥珀酸索利那新 20 mg/kg/天和 15 mg/kg/天（小于 MRHD 时的暴露量），未见肿瘤发生率的增加。