澳孚町（尼替西农胶囊）

2 mg；5 mg；10 mg；20 mg 

不良反应概述

安全性数据是基于在 HT-1 患者中开展的临床研究以及用于治疗 HT-1 的上市后数据。

使用本品进行了一项单臂、国际多中心、开放标签、非对照临床研究。研究中报告的最常见不良反应为血小板减少、白细胞减少、粒细胞减少及眼部相关不良反应，包括结膜炎、角膜混浊、角膜炎和畏光。没有患者因药物不良反应而停止治疗。

临床试验不良反应

鉴于临床试验是在非常特定的条件下进行的，在临床试验中观察到的不良反应发生率可能无法反映出实际应用中的发生率，并且不应该与其他药物临床试验中的发生率进行比较。临床试验中的药物不良反应信息可用于识别与药物相关的不良事件和大致发生率。

对包含 207 名 HT-1 患者，入选年龄为 0-21.7 岁（中位年龄为 9 月龄），中位治疗时间为 22.2 个月的开放标签、非对照研究进行了主要分析。尼替西农的起始剂量为 0.6-1 mg/kg/天，根据体重、生化指标和酶标记物含量，部分患者剂量增加至 2 mg/kg/天。

临床试验中最常见的不良反应汇总见表 1。

本品治疗期间报告的最严重不良反应是血小板减少、白细胞减少以及与酪氨酸水平升高有关的眼睛/视觉病症（见【注意事项】）。14 例患者经历了眼睛/视觉事件，症状持续时间从 5 天到 2 年不等。6 例患者出现血小板减少，其中 3 例患者血小板计数为 30000/μL 甚至更低。4 例血小板减少患者在未进行尼替西农剂量调整的情况下，血小板计数恢复正常。1 例患者在剂量减少后血小板计数恢复正常。另外 1 例患者在停药 2 周后血小板计数恢复正常。没有患者因白细胞减少和血小板减少而出现感染或出血。

酪氨酸血症 I 型患者发展为需进行肝移植的卟啉症、肝肿瘤和肝功能衰竭的风险增加。临床试验期间，在尼替西农中位治疗时间为 22 个月的患者中，观察到这些 HT-1 并发症（肝移植 13%，肝衰竭 7%，恶性肝肿瘤 5%，良性肝肿瘤 3%，卟啉症 1%）。

较少见的临床试验药物不良反应（<1%）

在开放标签、非对照临床研究中的主要报告（N = 207）中，少于 1% 的不良反应包括：

心脏疾病：紫绀

内分泌失调：低血糖

眼部疾病：白内障

胃肠道疾病：腹痛、腹泻、黏膜疹、胃肠出血、黑便

全身性疾病和给药部位疾病：死亡

肝胆疾病：肝酶升高、肝肿大

传染和感染：败血症

良性、恶性和未明确的肿瘤（包括囊肿和息肉）：脑肿瘤

神经系统疾病：癫痫、脑病、运动机能亢进、运动机能减弱

呼吸、胸和纵隔：支气管炎

皮肤和皮下组织疾病：皮肤干燥、脱发

其他不常见的不良反应（未列入临床研究中报告中）：白细胞增多

在同类品种临床试验中还发现了以下不良事件，未确定与尼替西农的相关性，如贫血、视网膜疾病、胃炎、肠胃炎、牙齿变色、便秘、选择性移植、肝功能紊乱、肝硬化、肝大、感染、耳炎、脱水、低血糖、口渴、病理性骨折、抽搐、紧张、嗜睡、血尿症、闭经、呼吸功能不全、红斑疹。

上市后药物不良反应

神经系统疾病：认知功能障碍、学习困难。

儿科人群：

本品安全性主要以儿科人群为基础，因为一旦确诊为遗传性酪氨酸血症 1 型（HT-1），应立即开始接受尼替西农治疗。从临床研究和上市后的数据来看，没有迹象表明该药物的安全性在儿科人群的不同亚群中存在差异，或与成人患者的安全性存在差异。

对尼替西农或本品任何辅料过敏的患者禁用。

接受尼替西农治疗的哺乳期妇女不可哺乳（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。 

尼替西农是 4-羟基苯丙酮酸双加氧酶的竞争性抑制剂，该酶是酪氨酸分解途径中延胡索乙酰乙酸水解酶（FAH）的上游酶。尼替西农通过抑制酪氨酸血症 I 型（HT-1）患者体内酪氨酸的正常分解代谢，可以阻止分解代谢中间体马来酰乙酰乙酸和延胡索乙酰乙酸在体内蓄积。

已在健康成人受试者中进行尼替西农胶囊的单剂量和多剂量药代动力学研究。

吸收

禁食条件下，单剂量口服尼替西农胶囊 30 mg 的药代动力学参数见表 2。多剂量每日一次口服尼替西农胶囊 80 mg 的药代动力学参数见表 3。所有受试者均在给药后 14 天内达到稳态（SS）。

食物影响：尚未进行食物对尼替西农胶囊影响的研究。

分布

在 50 μmol/L 浓度时，尼替西农与血浆蛋白体外结合率高于 95%。

消除

10 位健康受试者中，单剂量口服尼替西农胶囊的终末半衰期中位数为 52 小时（39-86 小时）。在 18 名健康受试者中，多剂量每日一次口服尼替西农胶囊 80 mg，血浆清除率均值（CV%）为 113（16）mL/h。

代谢

体外研究发现，尼替西农在人肝微粒体中相对稳定，代谢较少，可能由 CYP3A4 酶介导。

排泄

鉴于在多剂量每日一次口服尼替西农胶囊 80 mg 的健康受试者中，尿液中原型尼替西农排出比例均值（fe（%））为 3.0%（n = 3），尼替西农的肾脏清除率是次要的。尼替西农的肾脏清除率均值（CV%）为 0.003L/h（25%）。

药物相互作用研究

尼替西农不会抑制 CYP2D6，是 CYP2C9 的中等抑制剂，是 CYP2E1 的弱诱导剂（表 4）。尼替西农是 OAT1/3 的抑制剂（表 4）。

体外药物相互作用研究未进一步进行临床评估

体外研究表明尼替西农不会抑制 CYP1A2、2C19 或 3A4，不会诱导 CYP1A2、2B6 或 3A4/5。在治疗浓度水平，尼替西农不会抑制 P-gp、BCRP、OATP1B1、OATP1B3 和 OCT2 介导的转运。

这是一项开放标签、非对照的临床研究。该研究中给药频率为每日两次。接受尼替西农治疗 2 年、4 年和 6 年后 HT-1 患者的生存概率如下表所示。

历史对照的研究数据（van Spronsen et al.，1994）显示生存概率如下。

研究发现，与仅限饮食治疗的历史数据相比，使用尼替西农治疗可降低肝细胞癌的发生风险。研究还发现早期开始治疗可进一步降低肝细胞癌的发生风险。

开始治疗时年龄 ≤ 24 个月的患者和开始治疗时年龄>24 个月的患者在接受尼替西农治疗 2 年、4 年和 6 年后未发生肝细胞癌的概率如下表所示：

在一项针对仅接受饮食限制的 HT-1 患者的国际调查中发现，2 岁及以上患者中有 18% 被诊断为肝细胞癌。

一项研究评估了 19 例 HT-1 患者每日一次给药和每日两次给药的药代动力学、疗效和安全性。每日一次给药和每日两次给药在不良事件或其他安全性评估中没有显著的临床差异。在每日一次给药的治疗期结束时，未在患者体内检测到琥珀酰丙酮（SA）。该研究表明，每日一次给药对所有年龄的患者都是安全有效的。然而，对于体重 < 20 kg 患者的数据有限。

遗传毒性

尼替西农 Ames 试验和小鼠体内肝脏非程序性 DNA 合成（UDS）试验结果为阴性；小鼠淋巴瘤细胞（L5178Y/TK ^{+ /-}）正向突变试验和体内小鼠骨髓微核试验结果为阳性。

生殖毒性

大鼠单次经口给予尼替西农 100 mg/kg（按体表面积折算，约为人体推荐起始剂量 1 mg/kg/天的 16.2 倍），可见窝仔数减少、仔鼠出生时体重和存活率降低。小鼠经口给予尼替西农（按体表面积折算，约为人体推荐起始剂量 1 mg/kg/天的 0.4、4、20 倍），可见胎仔骨骼骨化不完全、胎仔存活率降低，剂量为 4、20 倍时可见妊娠周期延长。兔经口给予尼替西农（按体表面积折算，约为人体推荐起始剂量 1 mg/kg/天的 1.6、4、8 倍），可见胎仔骨骼骨化不完全。

大鼠经口给予尼替西农可暴露于乳汁中，幼仔平均体重降低和角膜病变。

致癌性

Tg.rasH2 小鼠 26 周经口给药致癌试验中，尼替西农剂量 100 mg/kg/天时（体表面积折算，约为人体推荐起始剂量 1 mg/kg/天的 8.1 倍），未发现与药物相关的肿瘤。