磷酸特地唑胺片（华阳制药）

0.2 g

尚未确立磷酸特地唑胺在 18 岁以下儿童患者中的安全性和有效性。

接受磷酸特地唑胺治疗的患者中，最常见的不良反应为恶心（8%）、头痛（6%）、腹泻（4%）、呕吐（3%）和头晕（2%）。磷酸特地唑胺治疗组和利奈唑胺治疗组中，治疗开始到发生不良反应的中位时间均为 5 天，两个治疗组中均有 12% 的不良反应在治疗第 2 天发生。

表 2 列出了临床试验中接受磷酸特地唑胺治疗的患者至少有 2% 发生的不良反应。

下列不良事件的发生率低于 2%：

血液和淋巴系统疾病：贫血

心血管系统：心悸、心动过速

眼部疾病：视疲劳、视力模糊、视力受损、玻璃体浮游物

全身性疾病和给药部位反应：输液相关反应

免疫系统疾病：药物过敏

感染和侵染：艰难梭菌肠炎、口腔念珠菌病、外阴阴道霉菌感染

各项检查：肝脏转氨酶升高、白细胞计数减少

神经系统疾病：感觉减退、感觉异常、第 7 脑神经麻痹

精神疾病：失眠

皮肤及皮下组织疾病：瘙痒、荨麻疹、皮炎

血管疾病：潮红、高血压

接受磷酸特地唑胺治疗的 662 名患者中，有 12 名（1.8%）发生严重不良反应；接受对照药的 662 名患者中，有 13 名（2.0%）发生严重不良反应。3 名患者（0.5%）因不良反应而停用磷酸特地唑胺；6 名患者（0.9%）因不良反应而停用利奈唑胺。

III 期 ABSSSI 临床试验汇总分析中可能具有临床意义的血液学检查异常见表 3：

健康成人连续 21 天接受磷酸特地唑胺给药的期研究显示，治疗超过 6 天时，剂量和持续时间可能会对血液学参数产生影响。在 III 期试验中，两个治疗组之间这些参数的临床显著变化通常相似（参见表 3）。

在接受另一种噁唑烷酮类药物治疗 28 天以上的患者已报告周围神经病变和视神经病变。在 III 期试验中，两个治疗组报告的周围神经病变和视神经病变的不良反应相似（磷酸特地唑胺和利奈唑胺的周围神经病变分别为 1.2% 和 0.6%；视神经病变分别为 0.3% 和 0.2%）。接受磷酸特地唑胺治疗 6 天以上的患者尚无任何数据。

对本品及任何辅料过敏者禁忌。

特地唑胺属于噁唑烷酮类抗菌药物，通过与细菌核糖体 50 S 亚基结合抑制蛋白质合成而发挥抗菌作用。特地唑胺抑制细菌蛋白质合成的作用机制与其它非噁唑烷酮类抗菌药物的作用机制不同，因此特地唑胺不大可能与其他类别的抗菌药物发生交叉耐药。体外杀菌-时间研究结果显示，特地唑胺对肠球菌、葡萄球菌和链球菌具有抑菌作用。

通过编码 23 S rRNA 或核糖体蛋白（L3 和 L4）的染色体基因突变而对噁唑烷酮类药物耐药的微生物通常对特地唑胺交叉耐药。在检测的少量金黄色葡萄球菌株中，如不发生染色体突变，氯霉素-氟苯尼考耐药（cfr）基因的存在不会导致对特地唑胺耐药。

在体外，导致特地唑胺敏感性降低的自发突变的发生频率约为 10^-10。

特地唑胺与氨曲南、头孢曲松、头孢他啶、亚胺培南、利福平、甲氧苄啶/磺胺甲噁唑、米诺环素、克林霉素、环丙沙星、达托霉素、万古霉素、庆大霉素、两性霉素 B、酮康唑以及特比萘芬的体外联合用药研究均未见协同或拮抗作用。

特地唑胺在体外和临床感染患者中对下列细菌的多数分离株有抗菌活性。

金黄色葡萄球菌（包括甲氧西林耐药[MRSA]和甲氧西林敏感[MSSA]的分离株）

化脓性链球菌

无乳链球菌

咽峡炎链球菌群（包括咽峡炎链球菌、中间链球菌和星座链球菌）

粪肠球菌

特地唑胺对下列细菌的体外 MIC 至少有 90% 不超过 0.5 μg/mL，但其临床意义尚不明确。磷酸特地唑胺用于治疗这些细菌所引起临床感染的安全性和有效性，尚未在充分和良好对照的临床试验中确证。

表皮葡萄球菌（包括甲氧西林敏感以及甲氧西林耐药分离株）

溶血性葡萄球菌

路邓葡萄球菌

粪肠球菌

如可能，临床微生物学实验室应向医生定期报告本地医院和诊所内所用抗菌药的体外敏感性试验的累积结果，描述医院和社区获得性病原菌的敏感性特征。

利用标准化试验方法来定量测定抗菌药物的最小抑菌浓度（MICs），标准化方法应以稀释法（液体培养基或琼脂培养基）为基础，或者采用标准化的细菌接种量和标准化的特地唑胺浓度。MIC 值应依照表 4 的标准进行判读。

标准化方法需采用标准化的细菌接种量。该方法采用浸有 20 μg 特地唑胺的纸片测试微生物对特地唑胺的敏感性。实验室报告中提供的采用 20 μg 特地唑胺纸片进行的标准单纸片药敏试验的结果应按照表 4 中的标准进行判读。

报告为“敏感”表示感染部位的抗菌药物浓度达到了通常可达到的浓度，那么抗菌药物将很可能抑制病原体的生长。报告为“中间”表示结果不明确，并且如果微生物对临床可行的替代药物不完全敏感，应重复该试验。若此类别药物在机体感染部位可达生理性浓度，该抗菌药物在临床上可能有效。该分类还可作为一个缓冲区，可防止小的不受控技术因素在结果判断中造成严重的偏差。报告为“耐药”表示即使血液中抗菌药物浓度可达到感染部位通常可达到的浓度仍不太可能抑制病原体的生长，应考虑选用其它疗法。

标准化药敏试验方法需采用实验室对照微生物，以便监测和确保药敏试验中所用样品和试剂以及试验操作人员技术的准确度和精确度。特地唑胺标准粉末应提供下列 MIC 值范围，如表 5 所示。对于采用 20 μg 特地唑胺纸片扩散法进行的试验，结果应在表 5 中规定的范围内。

磷酸特地唑胺是一种前药，在口服给药和静脉给药后通过磷酸酶转化成微生物学活性成分特地唑胺。口服给药和静脉给药后，磷酸特地唑胺的全身暴露量可以忽略不计，因此只进一步讨论了特地唑胺的药代动力学特性。每日一次口服或静脉多次给药后，大约在 3 天内达到稳态浓度，特地唑胺蓄积比例大约为 30%（特地唑胺的半衰期约为 12 小时）。200 mg 磷酸特地唑胺、每日一次口服和静脉给药后，特地唑胺的药代动力学（PK）参数见表 6。

16 例中国健康男性受试者接受 200 mg 磷酸特地唑胺多次静脉给药 3 天以及口服给药 4 天后，考察特地唑胺的药代动力学特征。在中国人群和非中国人群中观察到相似的 C_max、T_max和 AUC 特征。

空腹口服磷酸特地唑胺或 1 小时静脉输注磷酸特地唑胺结束时，特地唑胺的血药浓度分别在口服后大约 3 小时内或 1 小时静脉输注结束时达峰。绝对生物利用度约为 91%，静脉与口服给药之间无需调整剂量。

磷酸特地唑胺（口服）可以随餐或空腹服用，因为空腹和随餐（高脂高热）状态下，全身总暴露量（AUC_0-∞）无变化。

特地唑胺的人血浆蛋白结合率约为 70% 至 90%。健康成人单次静脉输注 200 mg 磷酸特地唑胺后，特地唑胺的平均稳态分布容积在 67 至 80L 之间（约为体内水分总量的 2 倍）。特地唑胺进入脂肪和骨骼肌肉组织的间质间隙液内，暴露量与血浆中的游离药物暴露量相似。

除特地唑胺约占血浆中放射性碳总 AUC 的 95% 之外，人体内未见其他重要的循环代谢物。

未见特地唑胺在人肝微粒体内发生降解，这表明特地唑胺不可能是肝 CYP450 酶的底物。

体外研究显示，特地唑胺的硫酸结合反应是通过多种磺基转移酶（SULT）同工酶（SULT1A1、SULTIA2 和 SULT2A1）所介导。

在空腹状态下单次口服¹⁴C-标记的磷酸特地唑胺后，大多数消除在肝脏内发生，粪便和尿液中分别回收到 82% 和 18% 的放射剂量，主要为非循环和微生物学无活性的硫酸盐结合物。特地唑胺的大多数消除（>85%）在 96 小时内发生。不足给药剂量 3% 的磷酸特地唑胺以原形药物从粪便和尿液排泄。

根据群体药代动力学分析，目前尚无临床相关的人口统计学因素或临床患者因素（包括年龄、性别、种族、族群、体重、体重指数以及肾功能或肝功能指标）会影响特地唑胺的药代动力学。

单剂量口服 200 mg 磷酸特地唑胺后，与 8 名配对的健康对照受试者相比，中度（n = 8）或重度（n = 8）肝功能损害患者（Child-Pugh B 级和 C 级）的平均特地唑胺 C_max和 AUC_0-∞均未见具有临床意义的变化。肝功能损害患者无需调整剂量。

单剂量静脉输注 200 mg 磷酸特地唑胺后，与 8 名配对的健康对照受试者相比，8 名重度肾功能损害患者（即 eGFR<30 mL/min/1.73m²）C_max基本保持不变，AUC_0-∞降低了不到 10%。在终末期肾病患者（eGFR<15 mL/min/1.73m²）中评估发现，血液透析不会从全身循环中明显清除特地唑胺。肾功能损害患者或者正在接受血液透析的患者无需调整剂量。

在一项对老年健康受试者（65 岁及以上，其中至少 5 名受试者至少 75 岁；n = 14）与年轻对照受试者（25 至 45 岁；n = 14）比较的 1 期试验中，评价了 200 mg 磷酸特地唑胺单次口服给药后特地唑胺的药代动力学。老年受试者与年轻对照受试者的特地唑胺 C_max和 AUC_0-∞未见具有临床显著的差异。老年患者无需调整磷酸特地唑胺的剂量。

性别对磷酸特地唑胺药代动力学的影响已在健康男性和女性的临床试验以及群体药代动力学分析中进行了评价。男性与女性的特地唑胺药代动力学相似。无需根据性别调整磷酸特地唑胺的剂量。

磷酸特地唑胺在细菌回复突变（Ames）试验、中国仓鼠肺（CHL）细胞染色体畸变试验等遗传毒性体外试验以及小鼠骨髓微核试验、大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验等体内试验中结果均为阴性。特地唑胺（磷酸特地唑胺的体外和体内代谢产物）在 CHL 细胞染色体畸变试验中结果为阳性，但在其它体外试验（Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞试验）以及小鼠体内骨髓微核试验中结果为阴性。

在一项生育力毒性试验中，雄性大鼠经口给予磷酸特地唑胺，未见对生育力或生殖能力（包括精子生成）的不良影响，雄性大鼠的最高给药剂量 50 mg/kg/天下血浆中特地唑胺 AUC 值约是人体口服治疗剂量下 AUC 值的 5 倍多；最高给药剂量达 15 mg/kg/天，未见磷酸特地唑胺对雌性大鼠生育力或生殖能力的不良影响，雌性大鼠生育力 NOAEL 剂量下血浆特地唑胺 AUC 值约是人体口服治疗剂量下 AUC 值的 4 倍。

在小鼠、大鼠和兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，磷酸特地唑胺可导致胎仔发育毒性。小鼠在未见母体毒性的高剂量（25 mg/kg/天，按照 AUC 计约是人体暴露量的 4 倍）下可见胎仔发育毒性反应，主要表现为胎仔体重降低和肋软骨异常率增加。大鼠在高剂量 15 mg/kg/天（按 AUC 计约是人暴露量的 6 倍）下可见母体毒性（母体体重降低）相关的胎仔发育毒性，主要表现为胎仔体重下降以及骨骼变异增加，包括胸骨、椎骨和颅骨骨化减少。兔在出现母体毒性的剂量下可见胎仔体重下降，但未见任何畸形或异常。小鼠胎仔发育毒性 NOAEL（5 mg/kg/天）和大鼠胎仔发育毒性、母体毒性 NOAEL 剂量（2.5 mg/kg/天）下血浆中特地唑胺 AUC 值与人口服治疗剂量下特地唑胺 AUC 值相当，兔胎仔发育毒性、母体毒性 NOAEL 剂量（1 mg/kg/天）下血浆中特地唑胺 AUC 值约是人口服治疗剂量下特地唑胺 AUC 值的 0.04 倍。

在围产期发育毒性试验中，雌性大鼠在妊娠和哺乳期间给予磷酸特地唑胺剂量最高达 3.75 mg/kg/天（血浆中特地唑胺的 AUC 值与 200 mg/天的人临床剂量血浆 AUC 值相当），母体和幼仔未见不良影响。

在大鼠 1 个月和 3 个月重复经口或静脉给予磷酸特地唑胺的毒性试验中，可见剂量和时间依赖性的骨髓细胞（骨髓、红细胞和巨核细胞）减少以及相关的外周血 RBC、WBC 和血小板减少，有证据显示这些反应具有可逆性，并且这些反应在特地唑胺血浆暴露量水平（AUC）高于人体治疗剂量下特地唑胺暴露量 6 倍或以上时发生。在大鼠 1 个月免疫毒性试验中，重复经口给予磷酸特地唑胺可导致脾脏 B 细胞、T 细胞和血浆 IgG 滴度显著减少或降低，这些反应在特地唑胺血浆暴露量水平（AUC）高于人体治疗剂量的预期血浆暴露量 3 倍或以上时发生。