伽蜜芬（依马利尤单抗注射液）

10 mg（2mL）/瓶。

本品的安全性和有效性已在复发性或对常规 HLH 治疗无效的原发性 HLH 儿童（新生儿及以上）患者中建立。一项 27 例复发或难治性原发性 HLH 儿童患者的单臂研究支持本品的使用。该研究包括以下年龄组的儿童患者：5 例为新生儿至 6 个月，10 例为 6 个月至 2 岁，12 例为 2 岁至 13 岁（见【临床试验】）。  

儿童患者给药剂量见【用法用量】。

以下不良反应的详细内容请参见说明书【注意事项】：

• 感染

• 输液相关反应

因临床试验的实施条件大不相同，所以一项药物临床试验中观察到的不良反应发生率不能直接与另一种项药物临床试验中观察到的发生率进行比较，并且可能无法反映临床实践中观察到的不良反应发生率。

本品的安全性数据来自一项在 34 例未经治疗和既往接受过治疗的原发性 HLH 患者中开展的临床试验（NCT01818492）。

这些患者接受本品治疗，起始剂量为 1 mg/kg，每 3 天给药一次，剂量最高可可增加至 10 mg/kg（参见【用法用量】和【临床试验】），本品治疗的中位时间为 59 天（范围：4 - 245 天），中位累计剂量为 25 mg/kg（范围：4 - 254 mg/kg）。

受试者中位年龄为 1 岁（范围：0.1 - 13 岁），女性占 53%，白种人占 65%。

53% 的患者报告了严重不良反应，常见的严重不良反应（ ≥ 3%）包括感染，胃肠道出血和多器官功能障碍。2 例（6%）患者出现了致命性不良反应，包括感染性休克和胃肠道出血。

1 例患者因播散性组织胞浆菌病而停药。报告的最常见的不良反应（ ≥ 20%）为感染、高血压、输液相关反应和发热。表 2 列出了在本品治疗期间 ≥ 10% 的患者发生的不良反应。

<10% 接受本品治疗的患者报告的其他的不良反应（所有级别）包括：呕吐、急性肾损伤、乏力、心动过缓、呼吸困难，胃肠道出血，鼻出血和外周性水肿。

与所有治疗性蛋白一样，本品也具有潜在的免疫原性。抗体形成的检测高度依赖于检测方法的敏感性和特异性。另外，试验中检测到抗体（包括中和抗体）阳性的发生率可能受多种因素的影响，包括检测方法、样品处理、采样时间、合并用药和基础疾病等。基于上述原因，将下述研究中的抗体发生率与其他研究或其他产品的抗体发生率进行比较可能有误导性。

已经通过电化学发光免疫分析法（ECLIA）评价了本品的免疫原性。在接受本品治疗后的 64 例受试者中评估了抗治疗性抗体（ATAs），其中 3/64（5%）的受试者检测到 ATAs。

在原发性 HLH 的临床试验中，1/33（3%）的患者可检测到治疗期间出现的 ATAs，发现该患者的 ATAs 具有中和能力。一例接受本品同情用药的患者在治疗期间出现了一过性、非中和的 ATAs。在这 2 例患者中，均在开始接受本品治疗的前 9 周内出现 ATAs。此外，1 例健康受试者在本品单次给药后检测出 ATAs 阳性。对本品出现抗治疗性抗体的原发性 HLH 患者中，未发现影响安全性或有效性特征的证据。

无。

依马利尤单抗是一种能结合并中和干扰素 γ（IFN-γ）的单克隆抗体。非临床资料显示，IFN-γ 的过多分泌在 HLH 的发病机制中起到关键作用。 依马利尤单抗可降低血浆 CXCL9 浓度，CXCL9 是由 IFN-γ诱导的一种趋化因子。 

在健康成年受试者和原发性 HLH 患者中评估了依马利尤单抗的药代动力学。

在给予 1 mg/kg 剂量的依马利尤单抗后，中位稳态峰浓度为 44mcg/mL，是首次给药后浓度的 2.9 倍。中位稳态谷浓度为 25mcg/mL，是首次给药后浓度的 4.3 倍。在 1-3 mg/kg 剂量间，依马利尤单抗药时曲线下面积（AUC）增加比例略高于剂量增加比例，在 3 mg/kg、6 mg/kg 和 10 mg/kg 剂量时，AUC 增加比例低于剂量增加比例。

依马利尤单抗表现出依赖于 IFNγ 水平的靶点介导的清除，IFNγ 水平可随时间在患者间和患者内发生变化，并会影响推荐剂量（见【用法用量】）。当 IFNγ水平中等时，依马利尤单抗在第 7 次输注时达到稳态。当 IFNγ 水平较高时，由于半衰期较短，依马利尤单抗更早达到稳态。

分布

体重 70 kg 的受试者的中央室分布容积和周边室分布容积分别为 4.2L 和 5.6L。

消除

依马利尤单抗的消除半衰期在健康受试者中约为 22 天，在 HLH 患者中为 2.5 天至 18.9 天。

健康受试者的依马利尤单抗清除率约为 0.007L/h。

在患者中，依马利尤单抗的总清除率受到 IFNγ 水平的显著影响，表明依马利尤单抗存在靶点介导的清除。

代谢

依马利尤单抗的代谢途径尚未明确。与其他治疗性蛋白药物一样，本品预期通过分解代谢途径降解为小肽和氨基酸。

体重（2 至 82 kg）是依马利尤单抗药代动力学的显著协变量，这支持基于体重给药。

依马利尤单抗的药代动力学在年龄（0.02 至 56 岁）、性别（53% 女性）、种族（71.4% 白种人、12.2% 亚裔和 8.2% 黑种人）、肾功能损害（包括肾透析）或肝功能损害（轻度、中度和重度）方面，不存在具有临床意义的差异。

药物相互作用研究

本品尚未开展药物相互作用研究。

本品的疗效评价基于一项多中心、开放标签、单臂试验 NI-0501-04（NCT01818492），在 27 例疑似或确诊为原发性 HLH 的儿童患者中进行，这些患者为复发性、难治性或进展性疾病或对常规 HLH 疗法不耐受。

患者需满足以下入组标准：基于分子诊断或家族史的原发性 HLH，或满足 8 项标准中的 5 项：发热、脾肿大、外周血 3 系中 2 系细胞减少症（血红蛋白 < 90 g/L、血小板 < 100x10⁹/L、中性粒细胞 < 1x10⁹/L）、高甘油三酯血症（空腹甘油三酯>3 mmol/L 或 ≥ 265 mg/dL）和/或低纤维蛋白原血症（ ≤ 1.5 g/L）、骨髓、脾脏或淋巴结找到噬血细胞（但无恶性肿瘤的证据）、NK 细胞活性低或缺失、铁蛋白 ≥ 500 mcg/L、可溶性 CD25 ≥ 2400 U/mL。患者必须有由治疗医师评估的活动性疾病的证据。患者必须满足治疗医师评估的以下标准之一：对常规 HLH 疗法无应答或未达到理想的应答，或未维持理想的应答或对常规 HLH 疗法不耐受。本试验排除了能受益于 IFNγ 中和的特定病原体引起的活动性感染患者（例如分枝杆菌和荚膜组织胞浆菌）。患者接受了带状疱疹、耶氏肺孢子虫和真菌感染的预防性治疗。

本试验中有 27 例患者入组并接受了治疗，其中 20 例患者（74%）完成了试验，7 例患者（26%）提前退出。22 例患者（81%）入组了一项开放标签扩展研究，即对患者进行长期随访直至造血干细胞移植（HSCT 后）1 年或本品末次用药后 1 年（未 HSCT 的患者）（NI-0501-05；NCT02069899）。

试验治疗持续时间直至 8 周，此后患者可继续加入扩展研究进行治疗。所有患者接受本品治疗，起始剂量为 1 mg/kg，每 3 天给药一次。根据临床和实验室参数结果判断为应答不理想，随后的剂量可以增加到最高 10 mg/kg。44% 患者维持 1 mg/kg 的剂量，30% 患者增加至 3-4 mg/kg，26% 患者增加至 6-10 mg/kg。中位至剂量增加时间为 27 天（范围：3-31 天），其中 22% 患者在治疗的第一周需要增加剂量。

所有患者接受地塞米松作为背景 HLH 治疗，剂量范围在 5 至 10 mg/m²/天。如果患者在筛选前接受环孢素 A 治疗，则继续给药。基线时接受鞘内注射甲氨蝶呤和糖皮质激素的患者可以继续进行这些治疗。

在 NI-0501-04 试验中，患者的中位年龄为 1 岁（0.2 至 13 岁）。患者中 59% 为女性，63% 为白种人，11% 为亚裔，11% 为黑种人。 82% 患者存在已知会导致 HLH 的基因突变。最常见的致病突变是 FHL3-UNC13 D（MUNC 13-4）（26%）、FHL2-PRF1（19%）和 Griscelli 综合征 2 型（19%）。

入组患者中 HLH 突变情况见表 3。

所有患者既往均接受过 HLH 治疗。在入组前，患者既往平均接受了 3 种药物治疗。既往治疗方案包括以下药物联用：地塞米松、依托泊苷、环孢素 A 和抗胸腺细胞免疫球蛋白。

基线时，78% 的患者有铁蛋白升高、血小板减少占 70%（血小板计数 < 100x10⁹/L）以及高甘油三酯血症占 67%（甘油三酯水平>3 mmol/L）。37% 患者存在中枢神经系统异常。在开始给予本品时，41% 患者存在活动性感染，这些感染并非由受益于 IFNγ 中和的特定病原体引起。

本品的疗效评估基于治疗结束时的总缓解率（ORR），定义为完全缓解或部分缓解或 HLH 改善。使用以下客观临床和实验室参数评估 ORR：发热、脾肿大、中枢神经系统症状、全血细胞计数、纤维蛋白原和/或 D-二聚体、铁蛋白和可溶性 CD25（也称为可溶性白介素-2 受体）水平。完全缓解定义为所有 HLH 异常的正常化（即无发热、无脾肿大、中性粒细胞>1x10⁹/L、血小板>100x10⁹/L、铁蛋白 < 2000µg/L、纤维蛋白原>1.50 g/L、D-二聚体 < 500µg/L、中枢神经系统症状正常、无 sCD 25>基线 2 倍的恶化。部分缓解定义为 ≥ 3 个 HLH 异常的正常化。 HLH 改善定义为 ≥ 3 HLH 个异常较基线改善至少 50%。

未达到首次缓解的中位持续时间，即从达到首次缓解到失去首次缓解的时间（范围：4-56 + 天）。70%（19/27）的患者接受了 HSCT。

本品为基于境外数据获得附条件批准上市，治疗中国患者的有效性和安全性尚待上市后进一步确证。

遗传毒性

依马利尤单抗未开展遗传毒性试验。

生殖毒性

依马利尤单抗未开展生殖毒性试验。在食蟹猴 8 周和 13 周重复给药毒性试验中，未观察到依马利尤单抗对雄性或雌性生殖器官的不良影响。 采用鼠源替代抗小鼠 IFN-γ 抗体 XMG1.2 在小鼠中开展了生殖毒性试验。

小鼠每周一次静脉注射给予 XMG1.2 30、75、150 mg/kg/次，雄性小鼠于交配前 4 周、交配期间至试验结束给药，雌性小鼠于交配前 2 周至妊娠第 6 天给药，未见对雄性和雌性生育力、胚胎早期发育的影响。

小鼠于器官生成期和妊娠晚期每 3-4 天一次静脉注射给予 XMG1.2 30、 75、150 mg/kg/次，未见母体毒性、胚胎-胎仔发育毒性和致畸性。在所有给药的母体小鼠及其相应胎仔的血浆中均检测到该替代抗体。

小鼠在妊娠期第 6 天至离乳（哺乳期第 20 天）每 3-4 天一次静脉注射给予 XMG1.2 30、75、150 mg/kg/次，未见母体生殖和分娩、子代生长发育的影响。

致癌性

依马利尤单抗未开展致癌性试验。