盐酸米那普仑片（海思灵）

25 mg。

治疗抑郁症。

儿童患者用药的安全有效性尚未确立。

不良反应主要出现在服用米那普仑的第一周内，可持续至第二周，随后将逐渐减弱，抑郁症状将改善。不良反应一般较温和，很少需要停止治疗。

单独用药或与其他精神类药物合用时最常见的不良反应主要是眩晕、出汗、焦虑、发热和排尿困难。需要特别关注的重要不良反应有：

1. 恶性综合症（Syndromemalin）（发生率不足 0.1%）：

呆滞少动，高度的肌肉僵硬，吞咽困难、心动过速、血压变化、出汗等不良反应，继而出现持续发热的恶性综合症。出现这种症状时停止给药，应采取降低体温、补充水分等适当的办法处理。

2. 5-羟色胺综合症（发生率不明）：

因 5-羟色胺综合症出现激越、神志错乱、出汗、幻觉、反射亢进、肌阵挛、颤栗、心动过速、震颤、发热、协调异常等症状时，应停止给药，采取降低体温、补充水分等适当的办法处理。

3. 痉挛（发生率不足 0.1%）：

因痉挛而出现异常情况时，应停止给药，采用适当的办法处理。

4. 白细胞减少（发生率不明）：

可能引起白细胞减少，故要随时进行血液检验，一旦发现异常，应停止给药，采用适当的办法处理。

5. 重度皮肤损伤（发生率不明）：

可能引起皮肤粘膜眼综合症（Stevens-Johnson 综合症）等严重皮肤损伤，故要充分观察，一旦有发热、红斑、瘙痒感、眼充血、口腔炎等时，应停止给药，采用适当的办法处理。

6. 抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）

可能引起低钠血症、低渗透压血症、高钠盐、高张尿、意识屏障等抗利尿激素分泌异常综合症，有食欲不振、头痛、嗳气、呕吐、全身疲倦感等症状时，要进行电解质检查，发现异常，则应采取停止给药，限制水分摄取等适当的办法处理。

7. 肝功能障碍、黄疸（发生率不足 0.1%）

由于 AST（GOT），ALT（GPT），γ-GPT 的上升，可引起肝功能障碍、黄疸，因此要密切观察，一旦发现异常，应立即停药，采用适当方法处理。

一般的不良反应：恶心、呕吐、口干、便秘、震颤、心悸、烦躁不安、头痛、荨麻疹、皮疹、斑丘疹或红斑、瘙痒症。

需提醒患有心血管疾病或同时接受心脏治疗的患者，常见的心血管系统的不良反应可能会加重（例如高血压、低血压、体位性低血压、心动过速或心悸）。

少见的不良反应：

罕见的不良反应：

此外，一些不良反应与抑郁症本身有关：

绝对禁忌：

●已知对米那普仑过敏者。

●非选择性的单胺氧化酶（MAO）抑制剂（如异丙异烟肼），选择性 MAO-B 抑制剂（如司来吉兰），洋地黄类（如地高辛）和 5HT1 D 激动剂（舒马坦，sumatripta；参照药物相互作用）。

●哺乳期相对禁忌：

●肾上腺素、去甲肾上腺素的肠外给药途径，可乐定及同类物、选择性 MAO-A 抑制剂（如吗氯贝胺、托洛沙酮）（参照注意事项和药物相互作用）。

●排尿困难（主要是前列腺增生患者或其他生殖泌尿功能紊乱患者）。

●妊娠期（参照孕妇及哺乳期妇女用药）。

盐酸米那普仑抗抑郁作用的确切机制尚不清楚，但被认为与通过抑制 5-羟色胺（5-HT）与去甲肾上腺素（NE）转运体的再摄取从而增加中枢神经系统的 5-HT 和 NE 有关。

米那普仑是神经元 NE 和 5-HT 再摄取的强抑制剂，在体外米那普仑对 NE 再摄取的抑制作用比对 5-HT 再摄取的抑制作用强约 3 倍，而不直接影响多巴胺或其他神经递质的摄取。米那普仑在体外对 5-羟色胺 5-HT_1-7、α和β肾上腺素、毒蕈碱 M_1-5、组胺 H_1-4、阿片、苯二氮䓬、γ-氨基丁酸（GABA）受体无明显的亲和力。米那普仑对 Ca^{2 +} 、K ⁺ 、Na ⁺ 和 Cl^-通道无明显的亲和力，不抑制人单胺氧化酶（MAO-A 和 MAO-B）和乙酰胆碱酯酶的活性。

尚无中国人的药代研究资料。据文献报道日本人的药代情况如下：

1. 血中浓度

（1）单次给药

健康成年男子餐后单次口服盐酸米那普仑 12.5-100 mg（各组 n = 5）时的血浆中原型药物浓度在 2-3 小时后达到最高值，以半衰期约 8 小时速度渐渐减少，药代动力学参数如下：

另外，健康老年男性（66-76 岁，n = 8）餐后单次口服盐酸纳米普仑 15 mg 时的血浆中原型药物浓度（AUC）与健康成年男子（n = 8）比较，明显增加。药代动力学参数如下：

（2）多次给药 健康成年男子（n = 4）餐后多次口服盐酸米那普仑 25 mg，1 天 2 次，给药 8 天。此时血浆中原型药物的浓度第五天达稳态。末次给药时 C_max为初次给药时的 1.4 倍。T_max、T_1/2β无变化。

（3）饮食的影响

健康成年男子（n = 8）于空腹及餐后单次口服给药，检测饮食的影响，结果空腹给药时 C_max32.3±7.3 ng/mL，明显低于餐后给药时 Cmax39.3±8.1 ng/mL。T_max、T_1/2β，AUC 无明显变化。

2. 蛋白结合率

健康成年男子（n = 3）餐后单次口服盐酸纳米普仑 100 mg 时的血浆蛋白结合率在给药 2 小时为 36.3%，给药 9 小时为 38.5%。

3. 代谢、排泄

健康成年男子（n = 5）餐后单次口服盐酸纳米普仑 50 mg，研究其代谢及排泄情况的结果，血浆及尿中原型药物被大量检出，还存在其他的葡糖醛酸结合物，脱乙基化合物及脱乙基葡糖醛酸结合物。

在给药后 48 小时原型药物及代谢物合计约 85% 由尿中排泄。

4. 肾功能及肝功能损伤患者的血中浓度（参考外国人数据）

肾功能损伤患者（n = 8）空腹单次口服盐酸米那普仑 50 mg，血浆浓度比健康成人（n = 6）高，AUC 及 T_1/2β等的药代动力学参数有明显差异。

肝功能损伤患者（n = 11）餐后单次口服盐酸米那普仑 50 mg 时的药代动力学参数与健康成年人（n = 6）相比可见，Cmax 上升，AUC 增加，T_1/2β延长，但无显著差异。

文献报道西方人的药代情况为：

吸收：

米那普仑口服吸收良好。以游离态吸收占 85%。其吸收不受进食影响。

于口服 2 小时后达血浆峰浓度（_Cmax）。单次给药 50 mg 时，血浆峰浓度为 120 ng/mL。当剂量升至 200 mg 时其血浆峰值浓度成比例增长。

与单次给药相比，重复给药 2-3 天后，达稳态浓度，此时血浆药物浓度升至 Cmax 的 70%-100%（C_max = 216 ng/mL）。

个体差异很小。

分布：

血浆蛋白结合率很低（13%），且不饱和。米那普仑的分布容积约为 5L/kg，整体清除率为 40L/h。1/2 药物由肾脏清除，其余药物经肾外途径清除。

生物转化：

米那普仑的代谢产物大部分与葡萄糖醛酸结合，也存在少量活性代谢产物，但无临床意义。

排泄：

米那普仑血浆半衰期约为 8 小时，大部分经肾脏排泄（给药剂量的 90%），同时伴有原型药物经肾小管分泌。重复给药时，米那普仑需停药 2-3 天后，才能经体内全部清除。

危险人群：

●肝功能不全：在肝功能不全患者，米那普仑的药代参数没有明显改变。

●肾功能不全：在肾功能不全患者，米那普仑的排泄将根据肾功能状况成比例的延长。

●65 岁以上患者：米那普仑的药代参数在老年西方人没有明显改变，但在日本老年人 AUC 有明显改变，因此应慎重考虑因年龄因素引起的肾功能变化和药代形式的变化。

盐酸米那普仑 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞的基因突变试验、体外人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠微核试验结果均为阴性。

雄性和雌性大鼠经口给予盐酸米那普仑，虽然在剂量达 80 mg/kg[以体表面积计，约相当于人最大推荐剂量（MRHD）100 mg/天的 7.7 倍]时雌雄大鼠交配或生育力未见统计学意义的影响，但是在临床相关剂量下（以体表面积计）可见生育力指数剂量相关性降低。

在大鼠、兔和小鼠中进行了器官发生期给药的试验。在大鼠中，在 5 mg/kg/天（以体表面积计），约相当于 MRHD 的 0.5 倍）计量学可见胚胎/胎仔死亡率增加。在兔中，在 15 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于 MRHD 的 2.9 倍）剂量下可见来自多窝的多只幼仔的骨骼变异（额外单肋），发生率呈剂量依赖性增加，而该剂量下未见母体毒性，这一结果的临床意义尚不清楚。在小鼠中，在剂量达 125 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于 MRHD 的 6.1 倍）剂量下未见胚胎毒性或致畸性。

大鼠于围产期经口给予米那普仑 5 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于 MRHD 的 0.5 倍），在出生后第 4 天时幼仔存活率和体重降低，母体和子代毒性的无影响剂量为 2.5 mg/kg/天（以体表面积计，约相当于 MRHD 的 0.2 倍）。

致癌性

大鼠连续 2 年经掺食法给予米那普仑 50 mg/kg/天（以体表面积计，约为 MRHD 的 4.8 倍），可致雄性大鼠甲状腺 C 细胞腺瘤以及甲状腺 C 细胞腺瘤和癌合并的发生率统计学意义的增加。Tg.rasH2 小鼠连续 6 个月经口给予米那普仑剂量达 125 mg/kg/天，未诱导肿瘤发生。

其他

肝脏影响 大鼠长期给予（连续 2 年）米那普仑，在 15 mg/kg（以体表面积计，相当于 MRHD 的 1.5 倍）及以上剂量下，在未见肝酶改变的情况下，雄性大鼠肝小叶中心空泡化和雌性大鼠嗜酸性粒细胞灶的发生率增加，该结果的临床意义尚不清楚。灵长类动物长期给药（1 年），给药剂量达 25 mg/kg（以体表面积计，相当于 MRHD 的 4.8 倍），未见类似的肝脏变化。

眼部影响 大鼠长期给予（2 年）米那普仑，在 15 mg/kg（以体表面积计，相当于 MRHD 的 1.5 倍）及以上剂量下眼角膜炎发生率增加。大鼠和灵长类动物的 1 年试验中未见这种反应。