雌二醇地屈孕酮片（芬悦宁）

雌二醇（按 C₁₈H₂₄O₂计）0.5 mg 和地屈孕酮 2.5 mg

· 患有或疑似患有乳腺癌；有乳腺癌史

· 患有或疑似患有雌激素敏感性肿瘤（如子宫内膜癌）

· 原因不明的阴道出血

· 未治疗的子宫内膜增生

· 有活动性静脉血栓栓塞（深静脉血栓、肺栓塞）史

· 患有易栓症（如蛋白 C、蛋白 S 或抗凝血酶缺乏症，见【注意事项】）

· 活动性或近期动脉血栓栓塞性疾病（心绞痛、心肌梗塞）

· 急性肝病或肝功能指标未能恢复正常的肝脏病史

· 卟啉症

· 已知或可疑妊娠

· 已知对本品活性成份或任何辅料过敏

雌二醇地屈孕酮片为雌二醇和地屈孕酮组成的复方制剂。二者药理作用如下：

雌二醇：活性组份为合成的 17β-雌二醇，具有与人体内源性雌二醇相同的化学和生物特性。雌二醇可以补充更年期妇女生成减少的雌激素，减轻更年期的症状。

地屈孕酮：地屈孕酮是具有口服活性的孕激素，与肠道外给药的孕酮活性相当。因雌激素促进子宫内膜的生长，雌激素水平升高将会增加子宫内膜增生和癌症的风险。添加孕激素可大幅度降低未切除子宫妇女雌激素诱导的子宫内膜增生风险。

·吸收：雌二醇的吸收取决于粒径大小：微粉化的雌二醇在胃肠道中很容易被吸收。

下表提供了各个剂量微粉化雌二醇（E2）、雌酮（E1）和硫酸雌酮（E1 S）的平均稳态药代动力学参数。数据按平均值（SD）的方式提供：

·分布：

雌激素以结合的形式和未结合的形式存在。约 98%-99% 应用剂量的雌二醇与血浆蛋白结合，其中约 30%-52% 与白蛋白结合，同时约 46%-69% 与性激素结合球蛋白（SHBG）结合。

·代谢：

口服后，雌二醇被大规模代谢。主要的非结合和结合的代谢产物为雌酮和硫酸雌酮。这些代谢产物可发挥雌激素效应，直接发挥雌二醇的作用或转化为雌二醇发挥作用。硫酸雌酮可能进入肝肠循环。

·排泄：

在尿中，主要的化合物为雌酮和雌二醇的葡萄糖醛酸化产物。消除半衰期在 10-16 个小时之间。

在哺乳的母亲中，雌激素可分泌到乳汁中。

·剂量和时间的依赖关系：

每日口服本品后，雌二醇浓度约在五天后达到稳定状态。

一般情况下，稳态浓度在用药的 8 到 11 天内出现。

·吸收：

口服后，地屈孕酮被迅速吸收，T_max在 0.5 至 1.5 小时之间。地屈孕酮的绝对生物利用度（口服 20 mg 的剂量与静脉滴注 7.8 mg 对比）为 28%。

下表提供了地屈孕酮（D）和二氢地屈孕酮（DHD）的平均稳态药代动力学参数。数据按平均值（SD）的方式显示：

在单次给药后，食物会使地屈孕酮的血药浓度达峰时间延迟约 1 h，导致地屈孕酮血药峰浓度降低约 20%，但不影响地屈孕酮和 DHD 的暴露程度。

·分布：

·地屈孕酮口服给药后表观分布容积较大，约 22000L。地屈孕酮和 DHD 的蛋白结合率超过 90%。

·代谢：

口服地屈孕酮后，快速代谢为 DHD。主要活性代谢产物 DHD 的血药浓度达峰时间与地屈孕酮相似。DHD 的血浆浓度水平显著高于原形药物。DHD 与地屈孕酮的 AUC 和 C_max的比值分别为 25 和 20。地屈孕酮和 DHD 的终末半衰期均约为 15 小时。所有代谢产物的共同特征是均保留 4，6-二烯-3-酮的结构以及不存在 17α-羟基化。因此地屈孕酮不具有雌激素和雄激素活性。

·排泄：在口服给予标记的地屈孕酮后，平均 63% 的剂量经尿液排泄。总血浆表观清除率是 20L/min。在 72 小时内完全排泄。DHD 在尿中主要以葡萄糖醛酸结合物的形式存在。

·剂量和时间的依赖关系：

口服剂量在 2.5 到 20 mg 的范围内，单次和多次用药的药代动力学表现为线性模式。对比单次和多次给药的动力学参数，证明在重复用药的时候，地屈孕酮和 DHD 的药代动力学参数没有改变。在接受 3 天的治疗后，达到稳定状态。

一项 0.5 mg 雌二醇和 2.5 mg 地屈孕酮连续联合用药治疗绝经后女性血管舒缩症状的多中心、随机、安慰剂对照、双盲研究，包括 2 周筛选期、13 周安慰剂对照期和 39 周随访治疗期，313 例患者以 2：2：1 比例随机入组 3 个治疗组：1）E0.5 mg/D2.5 mg 组接受 E0.5 mg 和 D2.5 mg 连续联合治疗 52 周；2）安慰剂-E0.5 mg/D2.5 mg 组接受安慰剂治疗 13 周后 E0.5 mg 和 D2.5 mg 连续联合治疗 39 周；3）E1 mg/D5 mg 组接受 E1 mg 和 D5 mg 连续联合治疗 52 周。主要疗效终点为每天中度至重度潮热次数从基线至第 13 周（末次观察值结转）的变化，次要疗效终点包括从基线到第 13 周每天潮热次数的变化等。入选标准为患有雌激素缺乏症状的 45-65 岁未进行子宫切除的绝经后女性，绝经至少 12 个月，血清雌二醇和促卵泡激素（FSH）必须在绝经后范围内（分别为 ≤ 25pg/mL 和>40IU/L）。所有 3 个治疗组每天中度至重度潮热平均次数相似：E0.5 mg/D2.5 mg 组为 8.0±2.9 次、安慰剂-E0.5 mg/D2.5 mg 组为 7.7±2.7 次、E1 mg/D5 mg 组为 7.5±2.1 次。

对于主要疗效终点，E0.5 mg/D2.5 mg 组和 E1 mg/D5 mg 组从基线至第 13 周每天中度至重度潮热次数的平均（±SD）变化相似，分别为-6.4±3.5 次和-6.3±2.7 次，安慰剂-E0.5 mg/D2.5 mg 组为-4.9±3.5 次。E0.5 mg/D2.5 mg 组与安慰剂-E0.5 mg/D2.5 mg 组间变化差异为-1.2，具有统计学显著性（p = 0.0005）。

对于次要疗效终点，从基线至第 13 周每天潮热次数的平均（±SD）变化，E0.5 mg/D2.5 mg 组为-7.2±4.3 次，安慰剂-E0.5 mg/D2.5 mg 组为-5.5±4.4 次，E1 mg/D5 mg 组为-7.1±3.4 次，E0.5mgD2.5 mg 组与安慰剂-E0.5 mg/D2.5 mg 组的变化差异为 1.9，具有统计学显著性（p<0.0001）。所有治疗组每天中度至重度潮热次数以及所有潮热次数的最大降幅发生在前 4 周。第 4 周后 E0.5 mg/D2.5 mg 组与安慰剂-E0.5 mg/D2.5 mg 组间的差异最显著。整个治疗期间，E0.5mgD2.5 mg 组每周期平均出血/点滴出血天数不超过 1 天。绝经期评分量表（MRS，包括心理症状、躯体植物性症状、泌尿生殖道症状）第 13 周时所有治疗组的量表总分及所有分量表评分均降低。

一项 0.5 mg 雌二醇和 2.5 mg 地屈孕酮连续联合治疗绝经后女性血管舒缩症状的随机、安慰剂对照、双盲、多中心研究，包括 2 周筛选期和 12 周安慰剂对照的双盲治疗期，332 例受试者按 1：1 随机接受 0.5 mg 雌二醇和 2.5 mg 地屈孕酮（低剂量）或安慰剂治疗，每日口服一次。主要疗效评价指标为从基线至治疗结束（第 12 周或提前终止）平均每日潮热次数的绝对变化。

研究表明，主要疗效指标第 12 周平均每日潮热次数相比于基线的变化，0.5 mg 雌二醇和 2.5 mg 地屈孕酮联合治疗组降低-5.9，安慰剂组为-4.5，即两个治疗组间的均值差异为-1.4，具有统计学显著性（p = 0.0002）。所有基线后评估中，与安慰剂组相比，在 0.5 mg 雌二醇和 2.5 mg 地屈孕酮联合治疗组均观察到 MRS 和 MENQOL 评分降低幅度更高（对应症状减少）。整个治疗期间，两组每周出血或点滴出血的平均天数均小于 1 天，出血或点滴出血主要为轻度。

尚未进行复方制剂的遗传毒性、生殖毒性和致癌性研究。雌二醇和地屈孕酮的毒理研究包括：

雌二醇：

在某些动物种属中，长期连续给予天然的和合成的雌二醇，可见乳腺、子宫、宫颈、阴道、睾丸和肝脏肿瘤发生率增加。

地屈孕酮：

遗传毒性：地屈孕酮 Ames 试验、染色体畸变试验和小鼠淋巴瘤 L5178Y 试验、小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠经口给药 100 mg/kg b.i.d.可见轻微母体毒性，与给药期间一过性摄食量减少和饮水量增多有关，除可见骨骼骨化的变异例数略微增加（未被视为是不良的）外，对妊娠和胎仔参数无影响。兔胚胎-胎仔发育研究中，兔经口给药 ≥ 30 mg/kg bi.d.时可见母体毒性，均可见体重减轻，摄食量和饮水减少。150 mg/kg b.i.d.组可见胎仔和胎盘重量相比对照组略降低，矮小胎仔、掌部不完全骨化胎仔的百分率轻度升高，27 骶椎骨的发生率和额外第 13 肋的发生率升高。这些结果跟母体毒性引起的胎仔体重较低有关，认为不是致畸性的证据。兔胚胎-胎仔发育毒性试验未见不良反应剂量（NOAEL）为 90 mg/kg b.i.d，该剂量下地屈孕酮暴露量约为人用剂量下暴露量（AUC）的 3 倍，代谢产物二氢地屈孕酮（DHD）比人体暴露量（AUC）低 5 倍。大鼠围产期毒性试验中，100 mg/kg b.id.剂量可见初期体重减轻和妊娠期延长，以及大部分雄性子代乳头突出和尿道下裂伴不育，对母体 NOAEL 为 10 mg/kg b.i.d.，F1 代发育毒性 NOAEL 为 10 mg/kg b.i.d，该剂量下地屈孕酮暴露量约为人用剂量下暴露量的 87 倍，DHD 仅为人体暴露量的 1.3 倍。

致癌性：雌性小鼠经口给药 1、6 和 36 mg/kg，连续给药 80 周，雌雄大鼠经口给药 0.6、7.5 和 30 mg/kg，连续给药 90 周，均未见致癌性。小鼠在 36 mg/kg 剂量下地屈孕酮暴露量（AUC）约为人用剂量下暴露量的 5.9 倍，DHD 比人体暴露量低 6.3 倍，大鼠 30 mg/kg 剂量下地屈孕酮暴露量（AUC）约为人用剂量下暴露量的 196 倍，DHD 超过人体暴露量的 7.4 倍。