达路（氯诺昔康片）

1. 已知对本品过敏的患者。

2. 服用阿司匹林或其他非甾体类抗炎药后诱发哮喘、荨麻疹或过敏反应的患者。

3. 禁用于冠状动脉搭桥手术（CABG）围手术期疼痛的治疗。

4. 有应用非甾体抗炎药后发生胃肠道出血或穿孔病史的患者。

5. 有活动性消化道溃疡/出血，或者既往曾复发溃疡/出血的患者。

6. 重度心力衰竭患者。

7. 严重肝肾功能不全，肾功能衰竭者。

本品口服完全吸收，单次口服 4 mg 后在 2.5 h（T_max）血浆峰浓度（C_max）为 270 μg/L。本品与食物同时服用，延迟氯诺昔康的吸收，T_max增加 1.5 h-2.3 h，AUC 减少约 20%。

氯诺昔康与血浆蛋白高度结合（99.7%），口服表观分布容积为 0.1-0.2L/kg。氯诺昔康能够进入外周血管间隙，在类风湿性关节炎病人膝关节的滑液中有分布。 

在人体，氯诺昔康主要在肝脏被代谢成无活性的 5-羟基氯诺昔康。通过在尿液（42%）和粪便（51%）排除。本品体内半衰期非常短，其终末血浆消除半衰期（t_1/2β）是 3-5 小时，多次重复给药不会在体内蓄积。年龄和肾功能不影响药代动力学参数，但在肝功能损害的病人观察到主要代谢物蓄积现象，在严重的肾功能不全病人增高肝肠循环。

国内开展的多中心（北京协和医院、北京友谊医院、北京积水潭医院、北大人民医院和河北医科大学第三医院）、随机、双盲临床试验中，200 例符合 ACR（美国风湿病学会）1987 年修订的 RA（类风湿性关节炎）诊断标准的 RA 病人和 120 例符合 ACR1986 年膝 OA（骨性关节炎）诊断标准的膝 OA 病人入组试验，RA 病人和 OA 病人均按 1：1 随机分组接受 8 mg 氯诺昔康片或 500 mg 阳性对照药萘丁美酮治疗，疗程均为 4 周。观察记录每一 RA 或 OA 患者治疗前后相关临床症状的改善（患者各症状改善率的平均值 ≥ 70% 定义为显效，30%-70% 定义为有效，＜30% 为无效）。

经 4 周治疗后，8 mg 氯诺昔康治疗 RA 和 OA 的总有效率（显效率和有效率两项之和）分别为 82.5%（n = 103）和 82.7%（n = 52），同阳性药萘丁美酮相比没有显著差异（分别为 83.2% 和 87.7%）。 本次临床试验氯诺昔康组共发生不良事件 27 例次，主要为一过性肠胃道反应，包括胃部不适、上腹烧灼感以及个别恶心和大便次数增多，使用胃粘膜保护剂后即恢复，此外发生 1 例间断心悸，2 例皮疹。同对照药相比（22 例次，主要为胃部不适、上腹烧灼感，个别恶心、纳差，尚包括 2 例头痛，1 例嗜睡、1 例浮肿和 1 例皮疹）差异没有统计学意义。

动物体内安全性研究显示，本品的毒性特征与其对环氧合酶的抑制作用一致，消化道和肾脏是对毒性最敏感的器官。

重复给药毒性：SD 大鼠灌胃给药 0、0.06、0.16、0.40 mg/kg/天，连续 12 个月，与给药相关的毒性主要有死亡、增重减缓、由失血而致的贫血、肾损害、肾脏乳头坏死及胃肠道粘膜损害等；肾脏病变在恢复性观察期间未能完全恢复；雌性大鼠的消除半衰期为雄性大鼠的 2 倍，从而使雌性大鼠暴露于氯诺昔康的时间远较雄性大鼠长。本试验中大鼠的未见毒性剂量为 0.01 mg/kg/天。

遗传毒性：9 项组合的遗传毒性试验未发现本品有致突变作用。 

生殖毒性：三段生殖毒性试验结果未发现本品有致畸作用，但可使分娩延缓。 

分娩延缓也见于其他非甾体类抗炎药，可能与其抑制前列腺素合成作用有关。

致癌性：为期 104 周的大鼠致癌性试验未发现本品有致癌性。