乙磺酸尼达尼布软胶囊（伊络达）

Nintedanib Esilate Soft Capsules

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2021年3月9日|修改日期：2025年12月25日

成份

本品主要成份为：乙磺酸尼达尼布

化学名称：1H-吲哚-6-羧酸,2,3-二氢-3-[[[4-[甲基[(4-甲基-1-哌嗪基)乙酰基]氨基]苯基]氨基]苯基亚甲基]-2-氧-,甲酯,(3Z)-,乙磺酸盐(1:1)

化学结构式：

分子式：C₃₁H₃₃N₅O₄·C₂H₆O₃S 或 C₃₃H₃₉N₅O₇S

分子量：649.76 g/mol（乙磺酸盐）

539.62 g/mol（游离碱）

规格

按 C₃₁H₃₃N₅O₄计算（1）100 mg（2）150 mg。

适应症

用于特发性肺纤维化（...登录

用法用量

推荐剂量应该由具有诊...登录

儿童用药

尚未确定在儿童患者中安全性和有效性。

不良反应

安全性概要

以下提供的安全性数据基于：

• 涉及 1061 例 IPF 患者的对比给予尼达尼布 150 mg，每日两次和安慰剂的两项为期 52 周的 3 期、随机化、双盲、安慰剂对照试验（INPULSIS-1 和 INPULSIS-2）。
• 涉及 663 例具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病患者的对比给予尼达尼布 150 mg，每日两次和安慰剂的一项为期至少 52 周的 3 期、随机化、双盲、安慰剂对照试验（INBUILD）。
• 涉及 576 例 SSc-ILD 患者的对比给予尼达尼布 150 mg，每日两次和安慰剂的一项为期至少 52 周的 3 期、随机化、双盲、安慰剂对照试验（SENSCIS）。
• 上市后观察到的数据。

在临床试验中，与使用尼达尼布相关的最常见不良反应包括腹泻、恶心和呕吐、腹痛、食欲减退、体重下降和肝酶升高。相应的不良反应的管理请参见【注意事项】。

一项在 IPF 患者中开展的长期延长试验中，本品治疗 1 至 5 年的安全性特征与 3 期试验中观察到的结果保持一致。

不良反应列表

按药事管理标准医学术语集（MedDRA）系统器官分类（SOC）提供了不良反应总结和频率分类（如表 1）。

按照以下频率分类的定义：十分常见： ≥ 1/10；常见： ≥ 1/100 至 ＜ 1/10；偶见： ≥ 1/1000 至 ＜ 1/100；罕见： ≥ 1/10000 至 ＜ 1/1000；十分罕见：＜1/10000；未知（无法从现有数据中估算）。

在每个频率组，不良反应均按照严重程度逐渐降低的顺序列出。

	频率
系统器官分类  首选术语	特发性肺纤维化	具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病	系统性硬化病相关间质性肺疾病
血液及淋巴系统疾病
血小板减少症	偶见	偶见	偶见
代谢及营养类疾病
体重降低	常见	常见	常见
食欲减退	常见	十分常见	常见
血管及淋巴类疾病
出血1， 2	常见	常见	常见
高血压	偶见	常见	常见
胃肠系统疾病
腹泻	十分常见	十分常见	十分常见
恶心	十分常见	十分常见	十分常见
腹痛	十分常见	十分常见	十分常见
呕吐	常见	十分常见	十分常见
胰腺炎	偶见	偶见	未知
肝胆系统疾病
药物诱导的肝损伤	偶见	常见	偶见
肝酶升高	十分常见	十分常见	十分常见
丙氨酸氨基转移酶（ALT）升高	常见	十分常见	常见
天冬氨酸氨基转移酶（AST）升高	常见	常见	常见
γ-谷氨酰转移酶（GGT）升高	常见	常见	常见
高胆红素血症	偶见	偶见	未知
血碱性磷酸酶（ALKP）升高	偶见	常见	常见
皮肤及皮下组织类疾病
皮疹	常见	常见	偶见
瘙痒	偶见	偶见	偶见
脱发	偶见	偶见	未知
各类神经系统疾病
头痛	常见	常见	常见
可逆性后部脑病综合征	未知	未知	未知
肾脏及泌尿系统疾病
蛋白尿	偶见	偶见	未知

全屏查看表格

特定不良反应的描述

腹泻

在临床试验中，腹泻是最常见的胃肠道事件。在大多数患者中，事件强度为轻度至中度。超过三分之二的患者腹泻的首次发生是在治疗的前三个月。大多数患者可以通过止泻治疗，降低剂量或中断治疗来控制该类事件（参见【注意事项】）。表 2 总结出了临床试验中报告的腹泻不良事件：

	INPULSIS		INBUILD		SENSIS
	安慰剂组	尼达尼布组	安慰剂组	尼达尼布组	安慰剂组	尼达尼布组
腹泻	18.4%	62.4%	23.9%	66.9%	31.6%	75.7%
重度腹泻	0.5%	3.3%	0.9%	2.4%	1.0%	4.2%
腹泻导致尼达尼布治疗降低剂量	0%	10.7%	0.9%	16.0%	1.0%	22.2%
腹泻导致尼达尼布治疗中断	0.2%	4.4%	0.3%	5.7%	0.3%	6.9%

全屏查看表格

肝酶升高

在 INBUILD 试验中，尼达尼布和安慰剂治疗患者分别有 22.6% 和 5.7% 报告发生肝酶升高。在 SENSCIS 试验中，尼达尼布和安慰剂治疗患者分别有 13.2% 和 3.1% 报告发生肝酶升高。肝酶的升高是可逆的，并且与具有临床表现的肝脏疾病没有关联。

关于一旦出现肝酶升高和腹泻，针对特殊人群、推荐措施和剂量调整的更多信息请参见【注意事项】和【用法用量】。

血小板减少症

血小板减少症可能会发生，导致出血的严重病例已有报道。仔细观察患者，例如定期进行血液测试。如果观察到任何异常情况，应采取适当的措施，比如停止本品的治疗。

禁忌

本品禁用于已知对尼达尼布、花生、大豆或任何本品辅料过敏的患者。

妊娠期间禁用本品（参见【孕妇及哺乳期妇女用药】以及【药理毒理】）。

注意事项

胃肠道疾病腹泻在临床...登录

药理作用

尼达尼布是一种小分子酪氨酸激酶抑制剂，具有抗纤维化和抗炎活性。尼达尼布可抑制多种受体酪氨酸激酶（RTK）：血小板衍生生长因子受体 α 和 β（PDGFRα、β）、成纤维细胞生长因子受体 1-3（FGFR1-3）、血管内皮生长因子受体 1-3（VEGFR1-3）及 Fms 样酪氨酸激酶-3（FLT3），其中 FGFR、PDGFR 和 VEGFR 与 IPF 的发病机制有关，尼达尼布可竞争性结合于这些胞内受体激酶结构域上的三磷酸腺苷（ATP）结合位点，阻滞胞内信号传导，抑制成纤维细胞的增殖、迁移和转化。此外，尼达尼布还可抑制以下非受体酪氨酸激酶（nRTK）：Lck、Lyn 和 Src 激酶。尚不清楚其抑制 FLT3 和 nRTK 对 IPF 药效的作用。

药代动力学

尼达尼布的药代动力学（PK）特征在健康志愿者、IPF 患者和 SSc-ILD 患者中相似。尼达尼布的 PK 呈线性。尼达尼布暴露量随着剂量的增加而增加，且展现了剂量与暴露量的等比例增加特征（剂量范围 50-450 mg，每日一次；150-300 mg，每日两次），证明了剂量比例关系。多次给药后，IPF 患者的药时曲线下面积（AUC）蓄积量为 1.76 倍。在给药 1 周内达到稳态血药浓度。尼达尼布谷浓度保持稳定超过 1 年。尼达尼布的 PK 个体间变异程度为中度至高度（标准 PK 参数的变异系数在 30%-70% 的范围内），而个体内变异程度为低度至中度（变异系数低于 40%）。

吸收

尼达尼布在进食状态下以软胶囊口服给药后大约 2-4 小时达到最大血浆浓度（范围 0.5-8 小时）。在健康志愿者中 100 mg 剂量的绝对生物利用度为 4.69%（90% CI：3.615-6.078）。转运子效应和显著的首过代谢使吸收和生物利用度下降。

剂量与尼达尼布暴露量增加成比例（剂量范围 50-450 mg 每日一次和剂量范围 150-300 mg 每日两次）。至少在给药后 1 周内达到稳态血浆浓度。

与空腹状态服药相比，在饭后服药时尼达尼布暴露量增加了约 20%（CI：95.3-152.5%），并且吸收延迟（空腹中位 t_max 为 2.00 小时；餐后：3.98 小时）。

在一项体外研究中，将尼达尼布胶囊与少量苹果酱或巧克力布丁混合 15 分钟不会对药物质量产生任何影响。

分布

尼达尼布符合至少双相处置动力学。静脉输注后，在终末相观察到了较大的分布容积（Vss：1050 L，45.0% gCV）。

在人体血浆中，尼达尼布的体外蛋白结合率较高，结合部分为 97.8%。血清白蛋白被认为是主要结合蛋白。尼达尼布优先分布于血浆中，血液与血浆分布之比为 0.869。

生物转化

尼达尼布的主要代谢反应为通过酯酶的水解分裂，产生了游离碱基团 BIBF 1202。BIBF 1202 随后通过 UGT 酶（即 UGT 1A1、UGT 1A7、UGT 1A8 和 UGT 1A10）葡糖醛酸化为 BIBF 1202 葡萄糖苷酸。

尼达尼布仅在很小程度上经 CYP 途径进行生物转化，CYP 3A4 为主要的参与酶。在人体 ADME（吸收、分布、代谢、消除）研究中无法测得血浆中的主要 CYP 依赖性代谢产物。在体外研究中，CYP 依赖性代谢大约占 5%，与之相比，酯裂解大约占 25%。由于尼达尼布、BIBF 1202 和 BIBF 1202 葡萄糖苷酸在临床前研究中不抑制或诱导 CYP 酶。因此，尼达尼布与 CYP 底物、CYP 抑制剂或 CYP 诱导剂之间不存在药物相互作用。

消除

静脉输注后的总血浆清除率较高（CL：1390 mL/min，28.8% gCV）。口服给药后 48 小时内药物原形经尿液排泄大约为剂量的 0.05%（31.5% gCV），静脉注射给药后大约为剂量的 1.4%（24.2% gCV）；肾脏清除率为 20 mL/min（32.6% gCV）。口服给予[¹⁴C]尼达尼布后药物相关的放射活性的主要消除途径为通过粪便/胆汁排泄（剂量的 93.4%，2.61% gCV）。肾脏排泄对总清除率的贡献较低（剂量的 0.649%，26.3% gCV）。给药 4 天内的总回收率被认为是完全的（超过 90%）。尼达尼布的终末半衰期为 10 至 15 小时（gCV% 大约为 50%）。

转运

尼达尼布是 P-gp 的底物。尼达尼布与该转运体之间的潜在相互作用参见【药物相互作用】。尼达尼布在体外显示并非 OATP-1B1、OATP-1B3、OATP-2B1、OCT-2 或 MRP-2 的底物或抑制剂。尼达尼布也非 BCRP 的底物。在体外仅观察到了对 OCT-1、BCRP 和 P-gp 具有较弱的抑制作用，其临床意义较低。临床意义较低的结论也适用于尼达尼布作为 OCT-1 底物时的研究。

暴露-应答关系

暴露应答分析表明在 IPF、具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病和 SSc-ILD 患者中的暴露范围和 FVC 的年下降率之间存在 E_max 样关系，EC₅₀ 约为 3 ng/mL（相对标准误：55%）。与之相比，尼达尼布 150 mg 每日两次中观察到的尼达尼布谷浓度的中位数为约 10 ng/mL。

在安全性方面，尼达尼布血浆暴露量和 ALT 和/或 AST 升高之间的关系看似较弱。即使无法排除血浆暴露量为确定的风险因素，实际给药剂量可能会更好的预测发生任何强度的腹泻的风险（参见【注意事项】）。

特殊人群中的群体药代动力学分析

尼达尼布在健康志愿者、IPF 患者和 SSc-ILD 患者中的药代动力学特性相似。基于在 IPF、具有进行性表型的慢性纤维化性间质性肺疾病、SSc-ILD 和其他患者（N = 1191）中实施的群体药代动力学（Pop PK）分析和描述性研究的结果，性别（校正了体重）、轻中度肾损伤（通过肌酐清除率预估）、肿瘤肝转移、ECOG 体能状态评分、饮酒或 P-gp 基因型不影响尼达尼布暴露量。群体药代动力学分析表明，对尼达尼布暴露产生的中度影响取决于年龄、体重和人种（见以下描述）。根据临床试验中观察到的较高的个体间暴露量的差异，认为这些影响没有临床意义（参见【注意事项】）。

年龄

尼达尼布的暴露量随年龄呈线性增加。相对于中位年龄 62 岁的患者，AUC_τ，ss 在 45 岁的患者（第 5 百分位数）中下降了 16%，在 76 岁的患者（第 95 百分位数）中增加了 13%。该分析涵盖的年龄范围为 29 至 85 岁；大约 5% 的人群年龄超过 75 岁。基于 PopPK 模型，与 65 岁以下患者相比，年龄 ≥ 75 岁的患者尼达尼布暴露量增加约为 20-25%。尚未在儿童人群中进行研究。

体重

体重与尼达尼布的暴露量呈负相关。相对于中位体重为 71.5 kg 的患者，AUCτ，ss 在体重 50 kg 的患者（第 5 百分位数）中增加了 25%，在体重 100 kg 的患者（第 95 百分位数）中下降了 19%。

人种

与高加索人相比，尼达尼布群体平均暴露量（校正了体重）在中国、中国台湾和印度患者中升高了 33-50%，在日本人中升高了 16%，在韩国人中下降了 16-22%。来自黑人个体的数据极为有限，但与高加索人处于相同的范围内。

肾损伤

根据 933 例 IPF 患者数据的群体药代动力学分析，轻度（肌酐清除率：60-90 mL/min；n = 399）或中度（肌酐清除率：30-60 mL/min；n = 116）肾功能损害不影响尼达尼布的暴露量。重度肾功能损害（肌酐清除率低于 30 mL/min）的数据有限。

肝损伤

在一项关于本品的 1 期单剂量临床药代动力学研究中，对 8 例轻度肝功能损害受试者（Child Pugh A 级）和 8 例中度肝功能损害受试者（Child Pugh B 级）与 17 例肝功能正常的受试者进行比较。轻度肝损害受试者的尼达尼布平均暴露量，按照峰浓度（C_max），是肝功能正常受试者的 2.4 倍（90%CI：1.6-3.6）；而按照 AUC_0-inf，是肝功能正常受试者的 2.2 倍（90%CI：1.4-3.5）。对于中度肝损害受试者，按照峰浓度（C_max），平均尼达尼布暴露量是肝功能正常受试者的 6.9 倍（90%CI：4.4-11.0）；而按照 AUC_0-inf，是肝功能正常受试者的 7.6 倍（90%CI：5.1-11.3）。没有对重度肝功能损害受试者（Child Pugh C 级）进行研究。

吸烟者

在群体 PK 分析中，与既往吸烟者和从未吸烟者相比，当前吸烟者尼达尼布的暴露量降低了 21%。这种影响不足以需要调整剂量。

与吡非尼酮联合治疗

在一项专门的药代动力学研究中，在 IPF 患者中进行了尼达尼布联合吡非尼酮治疗的研究。第 1 组患者在吡非尼酮剂量升高至 801 mg，每日三次稳态治疗之前和之后，接受单次尼达尼布 150 mg 给药。第 2 组患者接受吡非尼酮 801 mg、每日三次稳态治疗，并联合使用尼达尼布 150 mg，每日两次，持续至少 7 天，在尼达尼布给药之前和之后接受 PK 特征分析。第 1 组中，尼达尼布的 C_max 和 AUC_0-tz 的调整后几何平均比（90% 置信区间（CI））分别为 93%（57%-151%）和 96%（70%-131%）（n = 12）。第 2 组中，吡非尼酮的 C_max，ss 和 AUC_τ，ss 的调整后几何平均比（90% CI）分别为 97%（86%-110%）和 95%（86%-106%）（n = 12）。

基于这些结果，联合治疗时，没有证据表明尼达尼布和吡非尼酮之间存在相关药代动力学药物-药物相互作用。

与波生坦联合使用

在专门的药代动力学研究中，在健康志愿者中进行了尼达尼布联合波生坦的研究。受试者接受多次给药的波生坦 125 mg，每日两次，并进入稳态，在这之前和之后接受一剂尼达尼布 150 mg 治疗。尼达尼布的 C_max 和 AUC_0-tz 的校正的几何平均比（90% 置信区间（CI））分别为 103%（86%-124%）和 99%（91%-107%）（n = 13），这表明尼达尼布与波生坦的联合使用并未改变尼达尼布的药代动力学。

口服激素避孕药合并治疗

在一项专门的药代动力学试验中，SSc-ILD 女性患者在尼达尼布 150 mg，每日两次给药至少 10 天之前和之后接受 30 μg 炔雌醇和 150 μg 左炔诺孕酮复方制剂单次给药。炔雌醇的校正几何均值比（90% 置信区间[CI]）分别为 117%（108%-127%；C_max）和 101%（93%-111%；AUC_0-tz），左炔诺孕酮的分别为 101%（90%-113%；C_max）和 96%（91%-102%；AUC_0-tz）（n = 15），表明联合尼达尼布治疗对炔雌醇和左炔诺孕酮血浆暴露量的影响未达到具有相关性的程度。

毒理研究

遗传毒性

尼达尼布 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、体内大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

大鼠经口给予尼达尼布 100 mg/kg/天（大鼠体内暴露量接近成人最大推荐剂量 MRHD 下 AUC 的 3 倍）可引起雌性生育功能损伤，可见吸收胎和胚胎着床后丢失数量增加、妊娠指数降低；未见对雄性生殖系统和生育力的不良影响。大鼠和小鼠经口重复给予尼达尼布，可见雌性卵巢内黄体数量和大小改变，仅在 20 mg/kg/天剂量下（暴露量相当于 MRHD 剂量下 AUC 的 1 倍）可见胚胎再吸收的雌鼠数量增加。

在胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔分别经口给予尼达尼布 2.5 mg/kg/天和 15 mg/kg/天（暴露量分别为<MRHD 剂量下 AUC 和相当于 MRHD 剂量下 AUC 的 5 倍）可引起胚胎-胎仔死亡以及血管、泌尿生殖系统和骨骼畸形。畸形主要表现为大血管缺失或增生；胸椎、腰椎和尾椎（半椎体、缺失或不对称骨化）、肋骨（分叉或融合）及胸骨（融合、分裂或单侧骨化）畸形；部分胎仔的泌尿生殖系统器官缺失。兔经口给予尼达尼布 60 mg/kg/天（暴露量相当于 MRHD 剂量下 AUC 的 15 倍）时，可见胎仔雌性性别比例显著增加（雌性 vs 雄性约为 71% vs 29%）。大鼠经口给予尼达尼布 10 mg/kg/天（母体暴露量<MRHD 剂量下 AUC）可降低新生仔鼠产后 4 天内的存活率。约 ≤ 0.5% 给药剂量的尼达尼布和其代谢产物可泌入大鼠乳汁。

致癌性

在 2 年致癌性试验中，小鼠和大鼠分别经口给予尼达尼布 10 mg/kg/天和 30 mg/kg/天（暴露量分别为<MRHD 剂量下 AUC 和相当于 MRHD 剂量下 AUC 的 4 倍）未见致癌性。

上市许可持有人

石药集团恩必普药业有限公司

生产企业

石药集团恩必普药业有限公司