他扎罗汀倍他米松乳膏（乐夫松）

他扎罗汀倍他米松乳膏健康人系统血药浓度研究发现，12 例受试者接受他扎罗汀倍他米松乳膏 3～4 倍于临床剂量皮肤局部连续给药 7 天，检测的 60 份血浆样品中，他扎罗汀及二丙酸倍他米松经皮吸收进入系统的药量极低，均低于定量下限 0.04 ng/ml。

他扎罗汀倍他米松乳膏银屑病患者系统血药浓度研究发现，60 例银屑病患者连续用药 2 周、4 周和 6 周后，检测的 207 份血浆样品中，他扎罗汀倍他米松乳膏组检出他扎罗汀酸的比例为 5.56%（2/36），检出样品中最高浓度为 0.112 ng/ml，其余 58 例血浆样品中他扎罗汀酸血浆浓度均低于定量下限（0.04 ng/ml）；他扎罗汀倍他米松乳膏组检出倍他米松的比例为 11.11%（4/36）；二丙酸倍他米松乳膏组检出倍他米松的比例为 16.67%（2/12），检出样品中最高浓度为 0.201 ng/ml，其余 54 例血浆样品中倍他米松血浆浓度均低于定量下限（0.04 ng/ml）。

文献表明，局部使用他扎罗汀，其结构中的酯被水解成活性代谢物他扎罗汀酸，在血浆中几乎不能检测到原药。他扎罗汀酸与血浆蛋白高度结合（﹥99%）。他扎罗汀和他扎罗汀酸最终代谢成为砜、亚砜以及其它极性化合物，所有这些代谢物均通过尿液和粪便排泄。无论健康人、痤疮或银屑病患者外用他扎罗汀时，他扎罗汀酸的半衰期相似，均为 18 小时。一项连续 14 天的多剂量研究中，9 名银屑病患者（男性 5 名，女性 4 名）每天给药一次，将 0.1% 他扎罗汀乳膏涂于未封包的皮肤上（占体表面积的 5%～35%，平均值±标准差为 14±11%）。最后一次给药后 8 小时，测得他扎罗汀酸的 Cmax 为 2.31±2.78 ng/ml，其中 5 名给药剂量为 2 mg/cm2 的患者在第 15 天时，测得 AUC0-24 h 为 31.2±35.2 ng·h/ml。0.05% 或 0.1% 他扎罗汀乳膏治疗银屑病的临床试验结果表明，139 名患者中 3 名可检测到他扎罗汀，最高浓度为 0.09 ng/ml，78 名可检测到他扎罗汀酸，其中使用 0.1% 他扎罗汀乳膏的 3 名患者检测到的他扎罗汀酸浓度大于 1 ng/ml，最高浓度为 2.4 ng/ml。但由于血样随时间的变化、用药所涉及的皮损区域不同以及他扎罗汀的用药剂量差别，准确的最大血浆浓度尚不确定。外用皮质激素的透皮吸收率受多种因素影响，药物吸收后，其体内的代谢过程与系统给药相似，主要通过肝脏代谢，肾脏排泄，部分药物及其代谢产物也可通过胆汁排泄。皮质激素的血浆蛋白结合率个体差异较大。

局部外用糖皮质激素的透皮吸收程度受多种因素影响，包括基质，表皮完整性和是否采用封包治疗。局部外用皮质激素能通过正常完整皮肤吸收。炎症和其他皮肤疾病、封包治疗会增加药物的透皮吸收。药物经皮吸收后，其体内的代谢过程与系统给药相似，主要是通过肝脏代谢，肾脏排泄，部分药物及其代谢产物也可通过胆汁排泄。皮质激素的血浆蛋白结合率个体差异较大。 国外临床试验发现，成年牛皮癣或特异性皮炎患者每天在皮损处涂搽一次加强型地博林乳膏（0.05% 二丙酸倍他米松乳膏）（共 7 g），连续用药 1 周，可致肾上腺皮质的分泌轻度下降，但血浆皮质激素浓度未低于正常范围的低限。

遗传毒性

他扎罗汀的 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、哺乳动物细胞（CHO/HGPRT）突变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。 生殖毒性 与维 A 酸类药物类似，雄性大鼠外用或经口给予他扎罗汀，未见对生育力的影响，而雌性大鼠可观察到发情期动物数下降、着床后丢失、窝产仔数减少、活胎数减少、胎仔体重减轻和骨骼骨化不全。家兔外用他扎罗汀凝胶，可见致畸作用，包括脊柱裂、脑积水和心脏异常。

致癌性

他扎罗汀在大鼠和小鼠进行的长期试验未提示有致癌性，在无毛小鼠进行的光协同致癌性试验提示肿瘤发生的中位时间缩短并且数量增加。

遗传毒性

二丙酸倍他米松是倍他米松的二丙酸酯衍生物，倍他米松的 Ames 试验及哺乳动物细胞（CHO/HGPRT）突变试验中结果均呈阴性，人淋巴细胞染色体畸变试验中呈阳性，小鼠骨髓微核试验结果不明确。这种反应类型与地塞米松和氢化可的松相似。