卡培他滨片（首辅）

已知对卡培他滨或其任何成分过敏者禁用。

既往对氟尿嘧啶有严重、非预期的反应或已知对氟嘧啶过敏患者禁用卡培他滨。

卡培他滨禁用于已知二氢嘧啶脱氢酶（DPD）活性完全缺乏的患者（见【注意事项】）。

卡培他滨不应与索立夫定或其类似物（如溴夫定）同时给药（见【药物相互作用】）。

卡培他滨禁用于严重肾功能损伤患者（肌酐清除率低于 30 mL/min）。

联合化疗时，如存在任一联合药物相关的禁忌症，则应避免使用该药物。

对顺铂的禁忌症同样适用于卡培他滨和顺铂联合治疗。

在体内卡培他滨在酶作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）。正常细胞和肿瘤细胞都能将 5-FU 代谢为 5-氟-2-脱氧尿苷酸单磷酸（FdUMP）和 5-氟尿苷三磷酸（FUTP）。这些代谢产物通过二种不同机制引起细胞损伤。首先，FdUMP 及叶酸协同因子 N^5，10-亚甲基四氢叶酸与胸苷酸合成酶（TS）结合形成共价结合的三重复合物。这种结合抑制 2’-脱氧尿[嘧啶核]苷酸形成胸核苷酸。胸核苷酸是胸腺嘧啶核苷三磷酸必需的前体，而后者是 DNA 合成所必需的，因此该化合物的不足能抑制细胞分裂。其次，在 RNA 合成过程中核转录酶可能会在尿苷三磷酸（UTP）的部位错误地编入 FUTP。这种代谢错误将会干扰 RNA 的加工处理和蛋白质的合成。

卡培他滨在体外相对无细胞毒性。在体内该药在酶的作用下转化为 5-氟尿嘧啶（5-FU）发挥作用。

生物转化：

卡培他滨易于从胃肠道吸收。在肝中，一种 60KD 的羧酸酯酶将卡培他滨大部分水解为 5’-脱氧-5-氟胞苷（5’-DFCR）。接着由存在于大多数组织包括肿瘤组织中的胞苷脱氨酶将 5’-DFCR 转化为 5’-脱氧-5-氟尿苷（5’-DFUR）。然后胸苷磷酸化酶（dThdPase）将 5’-DFUR 水解为 5-FU。人体有许多组织表达胸苷磷酸化酶，一些人类肿瘤表达这种酶的浓度高于周围正常组织。

卡培他滨到 5-FU 的代谢途径：

在结直肠肿瘤及毗邻健康组织的药代动力学：结直肠癌患者手术前口服 7 天卡培他滨后，结直肠肿瘤相对毗邻组织的 5-FU 浓度的中位比率为 2.9（从 0.9 到 8.0）。这些比率尚未在乳腺癌患者中进行评估，也没有与 5-FU 静滴进行比较。

人体药代动力学：

在大约 200 例恶性肿瘤患者中评估了卡培他滨及其代谢产物的药代动力学数据，剂量范围为 500-3500 mg/m²/天。在此剂量范围内，卡培他滨及其代谢产物 5’-DFCR 的药代动力学与剂量成正比，并不随时间变化。然而 5’-DFUR 及 5-FU 药时曲线下面积（AUC）的增加比例大于剂量的增加比例，第 14 天 5-FU 的 AUC 比第一天高 34%。母体卡培他滨和 5-FU 的消除半衰期均大约为 3/4 小时。5-FU 的最大血药浓度及 AUC 在患者之间的变异性大于 85%。

吸收，分布，代谢和排泄：

卡培他滨大约在口服后 1.5 小时（T_max）达到血药峰浓度，稍后（2 小时）5-FU 达到峰浓度。食物会降低卡培他滨的吸收率及吸收程度，平均 C_max和 AUC_0-∞分别降低 60% 和 35%。食物同时也分别降低 5-FU 的 C_max和 AUC_0-∞43% 和 21%。食物还使卡培他滨及 5-FU 的 T_max延迟 1.5 小时（见【注意事项】和【用法用量】）。

卡培他滨及其代谢产物的血浆蛋白结合率小于 60%，与浓度无关。卡培他滨主要与人白蛋白结合（大约 35%）。

卡培他滨在酶的作用下大量代谢为 5-FU。二氢嘧啶脱氢酶将卡培他滨代谢产物 5-FU 氢化为毒性低得多的 5-氟-5，6-二氢氟尿嘧啶（FUH₂）。二氢嘧啶酶再将嘧啶环裂解产生 5-氟脲基丙酸（FUPA）。最后β-脲基丙酸酶将 FUPA 裂解为α-氟-β-丙氨酸（FBAL）从尿中清除。

卡培他滨及其代谢产物大部分从尿排泄。服用的卡培他滨 95.5% 出现于尿中。从粪便排泄的极少（2.6%）。从尿中排泄的主要代谢产物是 FBAL，占所用剂量的 57%。约 3% 的药物以原形从尿中排泄。

在 26 位实体肿瘤患者中进行了一项 I 期临床研究，用以评估卡培他滨对多西他赛药代动力学的影响以及多西他赛对卡培他滨药代动力学的影响。结果显示卡培他滨对多西他赛的药代动力学（C_max和 AUC）没有影响，而多西他赛对卡培他滨及 5-FU 前体 5’-DFUR 的药代动力学亦无影响。

特殊人群：

两个大型对照研究中入组了 505 例结直肠癌患者，患者服用卡培他滨 1250 mg/m²一天 2 次。对合并的患者人群进行分析发现性别（女性 202 例，男性 303 例）和种族（455 例白人/高加索人，22 例黑人，28 例患者为其他种族）对 5’-DFUR、5-FU 及 FBAL 的药代动力学没有影响。在 27 到 86 岁的范围内，年龄对 5’-DFUR 及 5-FU 的药代动力学无显著影响。而对于 FBAL，年龄增加 20% 则导致其 AUC 增加 15%（见【注意事项】及【用法用量】）。

肝功能不全：

在 13 例肝转移引起的轻中度肝功能障碍（根据胆红素、AST/ALT 及碱性磷酸酶的综合评分确定）患者中，给予单剂量卡培他滨 1255 mg/m²后进行评估。肝功能障碍患者与肝功能正常患者（n = 14）相比，卡培他滨的 AUC_0-∞和 C_max均增加 60%，而 5-FU 的 AUC_0-∞和 C_{max 不}受影响。对于肝转移引起的轻中度肝功能障碍患者，使用卡培他滨时需谨慎（见【注意事项】及【用法用量】）。

尚未在重度肝功能损害患者中进行正式的药代动力学研究，且未收集群体药代动力学数据。

肾功能不全：

肾功能受到不同程度损害的恶性肿瘤患者口服卡培他滨 1250 mg/m²，每日 2 次后，肾功能中度损害（肌酐清除率 = 30-50 mL/min）和重度损害（肌酐清除率<30 mL/min）的患者在第一天机体 FBAL 含量比肾功能正常（肌酐清除率>80 mL/min）的患者高 85% 和 258%。中度和重度肾功能损害患者的机体 5’-DFUR 含量分别比正常患者高 42% 和 71%。中度和重度肾功能损害患者的机体卡培他滨含量均比正常患者高约 25%（见【禁忌】，【注意事项】以及【用法用量】）。

遗传毒性

在体外试验中卡培他滨在细菌（Ames 试验）或哺乳动物细胞（中国仓鼠 V79/HPRT 基因突变试验）无致突变性。卡培他滨在体外对人淋巴细胞中可致染色体断裂，但在体内对小鼠骨髓未出现染色体断裂（微核试验）。5-氟尿嘧啶在体外对细菌和酵母均具有致突变性，在体内小鼠微核试验中 5-氟尿嘧啶可导致染色体异常。

生殖毒性

在小鼠生育力研究中，妊娠小鼠经口给药卡培他滨 760 mg/kg/天，显示发情期紊乱并导致生育能力下降。在妊娠小鼠中，此剂量下无胚胎存活。发情期紊乱是可逆的。在这个试验中该剂量引起了雄性动物的退化改变，包括精母细胞和精子细胞数目的减少。独立的药代动力学研究显示，小鼠该剂量下产生 5’-DFUR AUC 约为患者接受每日推荐剂量下 AUC 的 0.7 倍。

在器官形成期间，妊娠小鼠进行经口给药卡培他滨 198 mg/kg/日，可导致畸形和胚胎致死。在独立的药代动力学研究中，小鼠在该剂量中产生的 5’-DFUR AUC 约为患者接受每日推荐剂量下 AUC 的 0.2 倍。在小鼠中的胎仔畸形包括唇裂、无眼、小眼、少趾、多趾、并趾、尾巴畸形和脑室扩张等。在器官形成期间，妊娠猴经口给药卡培他滨 90 mg/kg/日，可导致胎仔死亡。该剂量产生的 5’-DFUR AUC 约为患者接受每日推荐剂量 AUC 的 0.6 倍。

哺乳期小鼠经口单次给予卡培他滨，乳汁中可检测到一定量的卡培他滨代谢产物。

致癌性

目前尚无卡培他滨的潜在致癌性研究信息。