舒夫坦（瑞舒伐他汀钙片）

本品禁用于：

瑞舒伐他汀是一种选择性、竞争性的 HMG-CoA 还原酶抑制剂。HMG-CoA 还原酶抑制剂是 3-羟-3-甲戊二酰辅酶 A 转变成甲羟戊酸过程中的限速酶，甲羟戊酸是胆固醇的前体。动物试验与细胞培养试验结果显示，瑞舒伐他汀被肝脏摄取率高，并具有选择性，肝脏是降低胆固醇的作用靶器官。体内、体外试验结果显示，瑞舒伐他汀能增加细胞表面的肝 LDL 受体数量，由此增强对 LDL 的摄取和分解代谢，并抑制肝脏 VLDL 合成，从而减少 VLDL 和 LDL 颗粒的总数量。

对于纯合子与杂合子家族性高胆固醇血症患者、非家族性高胆固醇血症患者、混合型血脂异常患者，瑞舒伐他汀能降低总胆固醇、LDL-C、ApoB、非 HDL-C 水平。

白种人瑞舒伐他汀的药代动力学研究结果显示：

吸收：口服 5 小时后血药浓度达到峰值。绝对生物利用度为 20%。

分布：瑞舒伐他汀被肝脏大量摄取，肝脏是胆固醇合成和 LDL-C 清除的主要部位。瑞舒伐他汀的分布容积约为 134L。瑞舒伐他汀的血浆蛋白结合率（主要为白蛋白）约为 90%。

代谢：瑞舒伐他汀发生有限的代谢（约 10%）。用人肝细胞进行的体外代谢研究显示，瑞舒伐他汀是细胞色素 P450 代谢的弱底物。参与代谢的主要的同工酶是 CYP2C9，2C19、3A4 和 2D6 参与代谢的程度较低。已知的代谢产物为 N 位去甲基和内酯代谢物。N 位去甲基代谢物的活性比瑞舒伐他汀低 50%，而内酯代谢物被认为在临床上无活性。

对循环中的 HMG-CoA 还原酶的抑制活性，90% 以上来自瑞舒伐他汀。

排泄：约 90% 的瑞舒伐他汀以原形随粪便排出（包括吸收的和未吸收的活性物质），其余部分通过尿液排出。尿中约 5% 为原形。血浆清除半衰期约为 19 小时。清除半衰期不随剂量增加而延长，血浆清除率的几何平均值为 50L/小时（变异系数为 21.7%）。和其它 HMG-CoA 还原酶抑制剂一样，肝脏对瑞舒伐他汀的摄取涉及膜转运子 OATP-C。该转运子在肝脏对瑞舒伐他汀的清除中很重要。

线性：瑞舒伐他汀的全身暴露量随剂量成比例增加。多次给药后的药代动力学参数不变。口服剂量中仅约 10% 的瑞舒伐他汀发生代谢，主要是 N 位去甲基。

年龄和性别：年龄或性别对于瑞舒伐他汀的药代动力学不产生有临床意义的影响。

肾功能不全：在国外一项对不同程度肾功能损害患者进行的研究中，轻度和中度肾脏疾病对瑞舒伐他汀或 N-去甲基代谢物的血浆浓度没有影响，但是与健康志愿者相比，严重肾功能损害（肌酐清除率 ＜ 30 ml/min）患者的血药浓度增加 3 倍，N-去甲基代谢物的血药浓度增加 9 倍。血液透析患者的瑞舒伐他汀的稳态血药浓度比健康志愿者高约 50%。

肝功能不全：在国外一项对不同程度肝功能损害患者进行的研究中，没有证据表明 Child-Pugh 评分不超过 7 的受试者的暴露量有升高。但 2 例 Child-Pugh 评分为 8 和 9 的患者，他们的瑞舒伐他汀暴露量比那些 Child-Pugh 评分值低的患者增高至少 2 倍。尚无 Child-Pugh 评分超过 9 的受试者的使用经验。

人种：国外的药代动力学研究显示，亚洲人（包括中国人）受试者的血药浓度一时间曲线下面积(AUC)中位值和峰浓度(Cmax)约为西方高加索人受试者的 2 倍。人群药代动力学分析显示，在高加索人和黑人组中，药代动力学无临床相关性的差异。

有研究显示：中国人健康志愿者单次给药后，tmax 中位值的范围在 2.5-5 小时，随后呈指数降低。半衰期(t_1/2)为 11 至 12 小时左右。多次给药的第 3 天。血药浓度达到稳态。多次给药后的药物蓄积很少，且与剂量无关。

几个同类药物的犬试验中发现 CNS 血管损伤，可见血管周围出血、水肿、血管周围单核细胞浸润。与本类药物结构相似的一个药物，在犬血浆药物浓度高于人最大推荐剂量下平均浓度 30 倍的剂量时，出现剂量依赖性视神经退变（视网膜-膝状体纤维 Wallerian 变性）。1 只雌性犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），第 24 天由于濒死而安乐死，可见脉络丛间质水肿、出血和部分坏死。犬经口给予瑞舒伐他汀 6 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍），连续 52 周，可见角膜浑浊。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍），连续 12 周，可见白内障发生。犬经口给予瑞舒伐他汀 90 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 100 倍），连续 4 周，可见视网膜发育不良和视网膜脱落。犬在剂量 ≤ 30 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 60 倍）时，连续给药 1 年，未见对视网膜的影响。

瑞舒伐他汀在 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHL 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验中的结果均为阴性。

在大鼠生育力试验中，雄性大鼠在交配前 9 周至交配期间、雌性大鼠在交配前 2 周至妊娠第 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天，最高剂量下（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍），未见对生育力的不良影响。犬经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 1 个月，睾丸中可见巨精细胞(Spermatidicgiantcell)。猴经口给予瑞舒伐他汀 30 mg/kg/天连续 6 个月，可见巨精细胞、输精管上皮空泡化。犬与猴的上述剂量按体表面积推算分别相当于人 40 mg/天的 20 倍和 10 倍。同类药物也可见类似现象。

雌性大鼠在交配前至交配后 7 天经口给予 5、15、50 mg/kg/天，高剂量组（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 10 倍）可见胎仔体重减轻、骨化延迟。

大鼠自妊娠第 7 天至哺乳第 21 天（离乳）经口给予 2、10、50 mg/kg/天，高剂量组（按体表面积推算，大于等于人 40 mg/天的 12 倍），可见幼仔存活率降低。家兔自妊娠第 6 天至哺乳第 18 天（离乳）经口给予 0.3、1、3 mg/kg/天（按体表面积推算，与人 40 mg/天相当），可见胎仔存活率降低，母体动物死亡。瑞舒伐他汀剂量在大鼠中 ≤ 25 mg/kg/天、家免 ≤ 3 mg/kg/天未见致畸性（分别按 AUC 和体表面积推算，与人 40 mg/天的暴露量相当）。

在大鼠 104 周致癌性试验中，经口给药剂量为 2、20、60、80 mg/kg/天。80 mg/kg/天（按 AUC 推算，全身暴露量相当于人 40 mg/天暴露量的 20 倍）剂量组雌性动物可见子宫息肉发生率显著升高，低剂量下未见发生率升高。