安圣莎（盐酸阿来替尼胶囊）

150 mg（按 C₃₀H₃₄N₄O₂计）

禁用于已知对阿来替尼或本品任何辅料过敏的患者。 

阿来替尼是一种具有高度选择性的强效 ALK 和 RET 酪氨酸激酶抑制剂。非临床研究中，抑制 ALK 酪氨酸激酶活性可阻断下游信号通路 STAT3 和 PI3K/AKT 的激活，诱导肿瘤细胞死亡（凋亡）。

阿来替尼及主要代谢产物（M4）在体外和体内能抑制 ALK 酶的突变型，包括导致克唑替尼耐药的突变型。阿来替尼的主要代谢产物（M4）在体外具有类似效价和活性。

非临床研究显示，在非临床小鼠异种移植瘤模型中，阿来替尼能够诱导携带 ALK 融合基因的肿瘤消退、生存期延长，包括颅内肿瘤动物模型。

在 ALK 阳性非小细胞肺癌患者和健康受试者中研究了阿来替尼及其主要的活性代谢产物（M4）的药代动力学参数。阿来替尼的稳态 C_max、C_min和 AUC_0-12hr的几何平均值（变异系数 %）分别约为 665 ng/mL（44.3%）、572 ng/mL（47.8%）和 7430 ng*h/mL（45.7%）。M4 的稳态 C_max、C_min和 AUC_0-12hr的几何平均值（变异系数 %）分别约为 246 ng/mL（45.4%）、222 ng/mL（46.6%）和 2810 ng*h/mL（45.9%）。

吸收

ALK 阳性非小细胞肺癌患者每日两次餐后口服 600 mg 阿来替尼后，阿来替尼迅速被吸收，血药浓度大约在 4 至 6 小时后达峰。

阿来替尼 600 mg 每日两次连续给药后第 7 天达到稳态，且此后保持稳定。对于 600 mg 每日两次给药方案，通过群体药代动力学分析估算的几何平均蓄积比为 5.6。群体药代动力学分析证明，餐后服用 300 至 900 mg，阿来替尼具有剂量成比例关系。

在健康受试者中，餐后服用阿来替尼的绝对生物利用度为 36.9%（90%CI：3.9%，40.3%）。

随高脂、高热量餐单次口服 600 mg 阿来替尼后，暴露量相对于空腹服药增加了 3 倍（阿来替尼和 M4 的合并暴露量的几何平均比值[90%CI]：C_max：3.31[2.79-3.93]，AUC_inf：3.11[2.73-3.55]）。

分布

阿来替尼及其主要代谢产物 M4 与人血浆蛋白高度结合（>99%），与药物浓度无关。在临床相关浓度时，阿来替尼和 M4 在体外的平均人血-血浆浓度比值分别为 2.64 和 2.50。

静脉给药后，阿来替尼的稳态分布容积（V_ss）的几何平均值为 475L，表明阿来替尼广泛分布于组织中。

代谢

体外代谢研究显示，CYP3A4 是介导阿来替尼及其主要代谢产物 M4 代谢的主要 CYP 同工酶，估计占人肝细胞中阿来替尼代谢的 40%-50%。人体质量平衡研究结果显示，阿来替尼和 M4 是血浆中的主要循环形式，阿来替尼和 M4 约占血浆中总放射性的 76%。稳态时代谢产物/母体化合物的几何平均比值为 0.399。

清除

健康受试者单次口服¹⁴C 标记的阿来替尼后，大多数放射性经粪便排泄（平均回收率：97.8%，范围：95.6%-100%），尿液中的排泄量极少（平均回收率：0.46%，范围：0.30%-0.60%）。分别有 84% 和 5.8% 的剂量以阿来替尼原药或 M4 形式从粪便中排泄。

根据群体药代动力学分析，阿来替尼的表观清除率（CL/F）为 81.9L/小时。阿来替尼的个体消除半衰期的几何平均值估计为 32.5 小时。M4 的相应值分别为 217L/小时和 30.7 小时。

儿童

目前尚未在儿童人群中开展药代动力学的研究。

老年人

对 21-83 岁患者进行的群体药代动力学分析结果表明，年龄不会影响本品的暴露量。

肾功能受损

以原药形式从尿液中排泄的阿来替尼以及活性代谢产物 M4 可忽略不计（<0.2% 的剂量）。在轻度和中度肾功能受损患者中获取的数据显示，肾功能受损不会明显影响阿来替尼的药代动力学。目前尚未开展正式的针对重度肾功能受损患者的药代动力学研究，且没有收集相关的群体药代动力学数据。但是，由于经肾脏排泄的阿来替尼可忽略不计，所以肾功能受损患者无需调整剂量。

肝功能受损

由于阿来替尼的代谢主要通过肝脏代谢完成，所以肝功能受损可能会增加阿来替尼和/或其主要活性代谢产物 M4 的血浆浓度。群体药代动力学分析显示，轻度肝功能受损（基线总胆红素 ≤ ULN 和基线 AST＞ULN 或基线总胆红素 ＞ 1.0–1.5 × ULN 和任何基线 AST）和肝功能正常（总胆红素 ≤ ULN 以及 AST ≤ ULN）患者之间的阿来替尼和 M4 暴露量相似。

中度（Child-Pugh B 级）肝功能受损受试者单次口服 300 mg 阿来替尼后，阿来替尼和 M4 的合并暴露量相比健康受试者轻微增加（中度肝功能受损者/健康受试者的几何均值比[90% 置信区间]：C_max：1.16[0.786–1.72]，AUC_inf：1.36[0.947–1.96]）。重度（Child-Pugh C 级）肝功能受损受试者单次口服 300 mg 阿来替尼后，阿来替尼和 M4 的合并暴露量相比健康受试者增加更多（重度肝功能受损者/健康受试者的几何均值比[90% 置信区间]：C_max：0.981[0.517–1.86]，AUCinf：1.76[0.984–3.15]）。

种族因素

在 20 例中国非小细胞肺癌患者中分析了阿来替尼及其主要活性代谢物（M4）的药代动力学特征。

单次口服阿来替尼 600 mg 以及每日两次多剂量口服阿来替尼 600 mg 后，阿来替尼和 M4 在中国患者中的临床药代动力学特征与 I/II 期临床试验 NP28763 中白人患者中的临床药代动力学特征基本一致。

在 ALK 阳性肿瘤完全切除术后的非小细胞肺癌患者中开展的一项全球 III 期、随机开放性临床试验（BO40336）中评估了阿来替尼的有效性。该研究随机入组前，患者需诊断为符合国际抗癌联盟/美国癌症联合会（UICC/AJCC）分期系统第 7 版定义的的 IB（肿瘤 ≥ 4 cm）-IIIA 期 NSCLC，并在当地检测机构使用 FDA 批准或 CE 认证的 ALK 检测方法检测或在中心实验室使用 VentanaALK（D5F3）免疫组化（IHC）方法检测确认为 ALK 阳性。

本研究共入组 257 例患者（130 例患者随机分配至阿来替尼组，127 例患者随机分配至化疗组）。按种族（亚洲人和非亚洲人）和疾病分期（IB，II 和 IIIA）对随机化进行分层。患者接受阿来替尼的推荐口服剂量，即 600 mg，每天两次，持续治疗 2 年，或直到疾病复发或发生不可耐受的毒性。含铂类化疗按以下治疗方案之一静脉给药 4 个周期，每个周期为 21 天：

•顺铂 75 mg/m²，第 1 天给药；长春瑞滨 25 mg/m²，第 1 天和第 8 天给药；

•顺铂 75 mg/m²，第 1 天给药；吉西他滨 1250 mg/m²，第 1 天和第 8 天给药；

•顺铂 75 mg/m²，第 1 天给药；培美曲塞 500 mg/m²，第 1 天给药。

当患者无法耐受顺铂治疗方案时，可用卡铂替代以上联合化疗方案中的顺铂，卡铂剂量为 AUC5 mg/mL/min 或 6 mg/mL/min。

主要有效性终点为研究者评估的无病生存期（DFS）。DFS 定义为从随机化日期至发生以下任一情况之间的时间：首次确认疾病复发、新发原发性 NSCLC 或全因性死亡，以先发生者为准。次要和探索性有效性终点为总生存期（OS）和至 CNS 复发或死亡时间（CNS-DFS）。

入选患者中位年龄为 56 岁（范围：26-87），24% 的患者 ≥ 65 岁，52% 为女性，56% 为亚洲人，60% 为从未吸烟者，53% 的患者东部肿瘤协作组体能状态（ECOGPS）为 0，10% 患有 IB 期疾病，36% 患有 II 期疾病，54% 患有 IIIA 期疾病。

BO40336 研究结果表明，在 II-IIIA 期和 IB-IIIA 期患者人群中，接受阿来替尼治疗与化疗相比，研究者评估的 DFS 显示出具有统计显著和临床意义的改善。本次分析时，OS 数据尚不成熟，总死亡率为 2.3%。阿来替尼组和化疗组的中位随访时间分别为 27.8 个月和 28.4 个月。

DFS 有效性结果总结请见表 5 和图 1。

在 IB-IIIA 期人群中，探索性有效性终点至 CNS 复发或死亡的风险比为 0.22（95%CI：0.08，0.58）。阿来替尼组 4 例（3.1%），化疗组 14 例（11.0%）患者发生脑部复发。

在一项 ALK 阳性非小细胞肺癌初治患者中开展的全球随机、开放、III 期临床试验（BO28984）中评估了阿来替尼的安全性和有效性。该研究随机入组前，需要采用 Ventana 抗 ALK（D5F3）免疫组织化学方法（IHC）对所有患者的组织样本检测 ALK 蛋白表达的阳性状态。

该 III 期临床试验共入组 303 例患者，其中 151 例患者随机入组到克唑替尼组，152 例患者随机入组到阿来替尼治疗组，以推荐剂量 600 mg 每日两次接受口服本品治疗。

随机入组的分层因素包括东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状态评分 PS（0/1 分与 2 分）、人种（亚洲人与非亚洲人）和基线时的中枢神经系统转移（是与否）。该临床试验的主要终点是根据研究者评估（按照实体瘤疗效评价标准 RECIST1.1）的无进展生存期（PFS），结果证明本品优于克唑替尼。阿来替尼治疗组的基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄 58 岁（克唑替尼组 54 岁）、55% 为女性（克唑替尼组 58%）、55% 为非亚洲人（克唑替尼组 54%）、61% 无吸烟史（克唑替尼组 65%）、93% 的 ECOGPS0 分或 1 分（克唑替尼组 93%）、97% 罹患 IV 期疾病（克唑替尼组 96%）、90% 为腺癌组织学（克唑替尼组 94%）、40% 在基线时有中枢神经系统转移（克唑替尼组 38%）以及 17% 既往接受过中枢神经系统放疗（克唑替尼组 14%）。

该临床试验在主要分析时达到主要终点。表 6 对有效性数据进行了总结，研究者评估的无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线图参见图 3。总生存数据在数据截止日期时尚不成熟。

对于基线时有 CNS 转移的患者（HR = 0.40，95%CI：0.25-0.64；阿来替尼组的中位 PFS 不可估计，95%CI：9.2-NE；克唑替尼组的中位 PFS = 7.4 个月，95%CI：6.6-9.6）以及基线时没有 CNS 转移的患者（HR = 0.51，95%CI：0.33-0.80；阿来替尼组的中位 PFS 不可估计，95%CI：NE-NE；克唑替尼组的中位 PFS = 14.8 个月，95%CI：10.8-20.3），无进展生存期获益程度一致，表明在这两个亚组中阿来替尼组的获益均优于克唑替尼组。

YO29449 是一项阿来替尼对比克唑替尼在 ALK 阳性非小细胞肺癌初治患者中开展的亚洲随机 III 期临床试验，用来评估无进展生存期获益是否和全球 III 期临床试验（BO28984）一致。该研究随机入组前，需要采用 Ventana 抗 ALK（D5F3）免疫组织化学方法（IHC）对所有患者的组织样本检测 ALK 蛋白表达的阳性状态。

该 III 期临床试验共入组 187 例患者，其中 159 例患者入组来自中国大陆研究中心。62 例患者随机入组到克唑替尼组，125 例患者随机入组到阿来替尼治疗组，以推荐剂量 600 mg 每日两次接受口服本品治疗。

随机入组的分层因素包括东部肿瘤协作组织（ECOG）体能状态评分 PS（0/1 分与 2 分）和基线时的中枢神经系统转移（是与否）。该临床试验的主要终点是根据研究者评估（按照实体瘤疗效评价标准 RECIST1.1）的无进展生存期（PFS），结果证明本品优于克唑替尼。阿来替尼治疗组的基线人口统计学和疾病特征为：中位年龄 51 岁（克唑替尼组 49 岁）、51% 为男性（克唑替尼组 55%）、67% 无吸烟史（克唑替尼组 73%）、97% 的 ECOGPS0 分或 1 分（克唑替尼组 98%）、90% 罹患 IV 期疾病（克唑替尼组 94%）、94% 为腺癌组织学（克唑替尼组 97%）、35% 在基线时有中枢神经系统转移（克唑替尼组 37%）以及 6% 既往接受过中枢神经系统放疗（克唑替尼组 8%）。

该临床试验在主要分析时达到主要终点。表 7 对有效性数据进行了总结，研究者评估的无进展生存期的 Kaplan-Meier 曲线参见图 4。

在既往接受过克唑替尼治疗的 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中开展了两项 I/II 期临床试验（NP28673 与 NP28761）评估阿来替尼的安全性与有效性。

研究 NP28673 是一项 I/II 期单臂、多中心研究，在既往接受克唑替尼治疗时出现疾病进展的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者中开展。除克唑替尼外，患者既往可能还接受过化疗。共计 138 例患者被纳入本研究的 II 期部分，以推荐剂量 600 mg 每日两次接受口服本品治疗。

主要终点是在总人群（既往接受和未接受过细胞毒性化疗）中由中心独立审查委员会（IRC）评估（按照 RECIST1.1）的客观缓解率（ORR）。共同主要终点是由中心 IRC 依据 RECIST1.1 对既往暴露于细胞毒性化疗治疗的患者评估的客观缓解率（ORR）。如果 ORR 估计值的置信下限高于预先指定的阈值（35%），则认为该结果具有统计学意义。

患者的人口学特征与 ALK 阳性非小细胞肺癌患者人群一致。总研究人群的基线人口统计学和疾病特征为：67% 为高加索人、26% 为亚洲人，56% 为女性，中位年龄 52 岁。多数患者没有吸烟史（70%），91% 的患者基线 ECOG（东部肿瘤协作组）体能状态评分为 0 或 1，9% 的患者为 2。进入研究时，99% 的患者患有 IV 期疾病，61% 的患者存在脑转移，96% 的患者为腺癌。该研究纳入的患者中，20% 的患者既往在仅接受克唑替尼后疾病进展，80% 的患者既往接受克唑替尼和化疗治疗后疾病进展。

研究 NP28761 是一项 I/II 期单臂、多中心研究，在既往接受克唑替尼治疗后疾病进展的 ALK 阳性晚期非小细胞肺癌患者中开展。除克唑替尼外，患者既往可能还接受过化疗。共计 87 例患者被纳入本研究的 II 期部分，以推荐剂量 600 mg 每日两次接受口服本品治疗。

主要终点是中心 IRC 按照 RECIST1.1 版评估的客观缓解率（ORR）。如果 ORR 估计值的置信下限高于预先指定的阈值（35%），则认为该结果具有统计学意义。

患者的人口学特征与 ALK 阳性非小细胞肺癌患者人群一致。总研究人群的人口统计学特征为：84% 为高加索人、8% 为亚洲人，55% 为女性，年龄中位数为 54 岁。多数患者没有吸烟史（62%），90% 的患者基线 ECOG 体能状态评分为 0 或 1，10% 的患者为 2。进入研究时，99% 的患者患有 IV 期疾病，60% 的患者存在脑转移，94% 的患者为腺癌。该研究纳入的患者中，26% 的患者既往在仅接受克唑替尼后疾病进展，74% 的患者既往接受克唑替尼和化疗治疗后疾病进展。

表 8 总结了研究 NP28673 与 NP28761 的主要有效性结果，CNS 终点的汇总分析总结见表 9。

研究 NP28673 与 NP28761 的 ORR 结果在各个基线患者特征（如，年龄、性别、人种、ECOG 体能状态评分、中枢神经系统（CNS）转移和既往化疗）亚组中一致，尤其是考虑到一些亚组的患者人数偏少时。

一般毒理

在大鼠和猴重复给药毒性试验中，在临床相关暴露水平下的毒性靶器官包括但不限于红细胞系统、胃肠道和肝胆系统。

在暴露量等于或大于人体推荐剂量给药下暴露量的 10％-60％（按 AUC 计）时，可见红细胞形态异常。在暴露量等于或大于人体推荐剂量下 AUC 暴露量的 20％-120％时，大鼠和猴中均可见胃肠道粘膜增殖区延伸。在暴露量等于或大于推荐剂量下人体暴露量的 20％-30％（按 AUC 计）时，大鼠和/或猴中不仅观察到肝脏碱性磷酸酶（ALP）和直接胆红素升高，而且还观察到胆管上皮出现空泡形成/变性/坏死以及肝细胞增大/局灶性坏死。

一般毒理学研究结果还显示，大鼠和猴在相当于或大于人体推荐剂量下暴露水平（按 AUC 计）的 2.6 倍和 0.5 倍时，雄性和雌性生殖器官未产生不利影响。

在接近临床相关暴露量时，在猴中可见轻度降压作用。

未单独进行幼年动物研究。大鼠在暴露剂量相当于或大于人体推荐剂量下暴露量的 4.5 倍时，可引起牙齿和骨生长改变，牙齿改变包括变色、牙齿大小变化、伴随组织病理学出现成釉质细胞和成牙本质细胞层破坏。另外发现股骨和胸骨的骨小梁减少、破骨细胞活动增强。

遗传毒性

阿来替尼 Ames 试验结果阴性，代谢活化条件下中国仓鼠肺（CHL）细胞染色体畸变试验、小鼠骨髓微核试验结果均为阳性。

生殖毒性

妊娠大鼠与兔器官形成期给予阿来替尼，相当于人体推荐剂量的 2.7 倍时（按 AUC 计），可引起母体毒性，并导致胚胎-胎仔毒性及流产。妊娠大鼠给予相同剂量时，导致胎仔偏小伴骨化过程延迟和器官轻微异常。兔胚胎-胎仔毒性预试验结果显示，器官形成期经口给予阿来替尼 27 mg/kg/天（约人用剂量暴露量 AUC_{（0-24 h，ss）}的 2.9 倍），可引起母体毒性，并导致 3/6 只孕兔出现流产及胚胎-胎仔全部死亡，其余 3 只孕兔仅有很少的存活胎仔、可见胎仔与胎盘重量降低、食管后锁骨下动脉。大鼠胚胎-胎仔毒性预试验结果显示，器官形成期经口给予阿来替尼 27 mg/kg/天（约为人用剂量暴露量 AUC_{（0-24 h，ss）}的 4.5 倍），可引起所有孕鼠的全部胚胎-胎仔丢失；剂量 ≥ 9 mg/kg/天（约人用剂量暴露量 AUC_{（0-24 h，ss）}的 2.7 倍），可引起母体毒性及发育毒性，包括胎仔体重降低、肾盂扩张、胸腺索、心室小和心室壁薄、骶椎与尾椎数量减少。

尚未开展动物生育力研究来评价本品对生育力的影响，一般毒性研究中未见对雌、雄动物生殖器官产生影响。

致癌性

尚未进行致癌性试验。

其他

阿来替尼吸收波长为 200 至 400nm 的紫外线，在鼠成纤维细胞培养物实施的一项体外光安全性试验显示，阿来替尼在 UVA 照射后可能存在光毒性。

阿来替尼能穿过大鼠的血脑屏障并且留在脑组织内，在给药后 24 小时，CNS-血浆的放射性浓度比值在 0.9 至 1.5 之间。