卓乐定（盐酸齐拉西酮胶囊）

20 mg；40 mg（按齐拉西酮计）

1. QT 间期延长

齐拉西酮剂量依赖性延长 QT 间期，并且已经证实一些延长 QT 间期的药物与致死性心律不齐有关。具有 QT 间期延长病史的患者（包括先天性长 QT 间期综合征）、近期出现急性心肌梗塞的患者和非代偿性心衰的患者禁用齐拉西酮。

齐拉西酮禁忌与在药效学方面能够延长 QT 间期的药物、或者在处方信息中禁忌用于 QTc 间期延长患者的药物、以及有黑框警告慎重用于 QTc 间期延长患者的药物合用。齐拉西酮不应与多非利特、索他洛尔、奎尼丁、其他 Ia 和 III 类抗心律失常药、美索达嗪、硫利达嗪、氯丙嗪、氟派利多、匹莫齐特、司帕沙星、加替沙星、莫西沙星、卤泛群、甲氟喹、喷他脒、三氧化砷、左醋美沙朵、甲磺酸多拉司琼、丙丁酚和他克莫司等合用。

2. 对本品过敏的患者禁用。

齐拉西酮是一种非典型抗精神病药，其结构与吩噻嗪类或丁酰苯类抗精神病药物不同。体外研究显示，齐拉西酮对多巴胺 D₂、D₃、5-羟色胺 5HT_2A、5HT_2C、5HT₁、5HT_{1 D}、α₁-肾上腺素能受体具有较高的亲和力，对组胺 H₁受体具有中等亲和力，对包括 M 胆碱能受体在内的其他受试受体/结合位点未见亲和力。齐拉西酮对 D2、5HT_2A、5HT_{1 D}受体具有拮抗作用，对 5HT_1A受体具有激动作用。齐拉西酮能抑制突触对 5-羟色胺和去甲肾上腺素的再摄取。

与其他抗精神分裂症药物一致，齐拉西酮的作用机制不明确。研究认为其抗精神分裂症作用可能是通过对 D₂和 5HT₂ 受体的拮抗作用来发挥的。齐拉西酮除对多巴胺及 5HT₂受体有拮抗作用外，对其他受体有相似的拮抗作用可能是导致其他治疗作用和副作用的原因。对 H₁受体的拮抗作用可能是齐拉西酮产生嗜睡的原因，对α₁-肾上腺素能受体的拮抗作用可能是产生体位性低血压的原因。

齐拉西酮的药理活性主要来自原形药物。口服盐酸齐拉西酮后经胃肠道吸收良好，分布广泛，6-8 小时达血浆峰浓度，1-3 天达到稳态血浓度，血浆蛋白结合率大于 99%，齐拉西酮的平均表观分布容积为 1.5L/kg，餐时服用 20 mg 药物的绝对生物利用度约为 60%，食物能增加本品的吸收约 2 倍。在推荐的临床剂量范围内，齐拉西酮的平均终末半衰期（T_1/2）约为 7 小时，平均表观系统清除率为 7.5 mL/min/kg。血浆蛋白结合率大于 99%。口服齐拉西酮后主要经肝脏充分代谢，仅少量原形药经尿液（<1%）和粪便（<4%）排泄。齐拉西酮主要经三种代谢途径消除、生成四种主要的循环代谢产物：苯并异噻唑（BITP）亚砜、BITP-砜、齐拉西酮亚砜和 S-甲基-二氢齐拉西酮。经尿液和粪便排泄的药物分别约为 20% 和 66%，血清中原形齐拉西酮约为 44%。体外人肝细胞组分研究表明，经两步生成 S-甲基-二氢齐拉西酮。体外人肝微粒体和重组酶研究表明，氧化代谢齐拉西酮的 CYP 酶主要是 CYP3A4，CYP1A2 的作用较弱。在体分泌和代谢资料表明，不足 1/3 的齐拉西酮经细胞色素 P450 氧化代谢消除，约 2/3 齐拉西酮经醛氧化酶代谢清除。对醛氧化酶有临床意义的抑制剂或激动剂情况尚不清楚。

年龄、性别和种族对齐拉西酮药代动力学无影响。不需要调整剂量。

吸烟：体外人肝细胞酶进行的研究表明，齐拉西酮不是 CYP1A2 酶的底物，吸烟应该对齐拉西酮的药代动力学无影响。群体药代动力学研究结果与体外研究结果一致，群体药代动力学研究表明，吸烟和不吸烟对齐拉西酮的药代动力学无影响。

肾损伤：齐拉西酮代谢率高，经肾分泌的原形药物低于 1%，单独肾损伤对齐拉西酮的药代动力学无明显影响，不需根据肾功能损伤程度调整用药剂量。

肝损伤：齐拉西酮主要经肝脏清除，肝损伤会导致齐拉西酮 AUC 增加。对 13 例 Childs-Pugh A 型和 B 型坏死性肝炎受试者进行的多剂量（20 mg，每日两次，连续 5 天）研究结果显示，Childs-Pugh A 型和 B 型受试者与相匹配的对照者（n = 14）比较，AUC_0-12分别增加 13% 和 34%。肝损害者的半衰期为 7.1 小时，而对照者为 4.8 小时。在狗体进行的毒理研究，当给予口服药物，药物暴露（血浆 AUC）是最大临床暴露量 2 倍的剂量时，出现肝内胆汁淤积和血清 ALT 升高、碱性磷酸酶升高。在严重肝脏功能损害患者中使用齐拉西酮的经验还不足，因此，在这组患者中，应谨慎使用齐拉西酮。

国外上市前对本品进行了以下研究：

三个短期（4 周和 6 周研究）和一个长期（52 周研究）对照研究评价了齐拉西酮治疗符合 DSM-III-R 精神分裂症或分裂情感性精神障碍诊断标准的住院患者的疗效，这些研究中使用了几个评估工具评定精神病性症状和体征，包括简明精神疾病评定量表（BPRS）和阳性和阴性症状评定量表（PANSS），这两个量表包括多项精神心理学条目，经常用在评价药物治疗精神疾病疗效的研究中。

另一个传统的评估工具，是临床总体印象量表（CGI），反映了有经验的对精神分裂症症状表现非常熟悉的评估者对患者总体临床状态的印象。另外，在一些临床研究中，还使用了阴性症状量表（SANS）和蒙哥马利抑郁量表（MADRS）。

在这项 52-周的安慰剂对照维持治疗研究中 （N = 294），齐拉西酮剂量 20、40 和 80 mg，每日两次，预防疾病的复发的效果明显优于安慰剂治疗，BPRS 总分和精神症状因子分、CGI、PANSS 总分和阴性症状分量表分以及由于社会功能的总体印象量表评分，都明显优于安慰剂。齐拉西酮和安慰剂治疗由于不良事件而停药的比例分别是 7-10%，安慰剂组为 15%。

两个多中心、安慰剂对照研究中，评价了齐拉西酮治疗急性精神分裂症患者，伴有临床意义的抑郁症状（MADRS ≥ 14），经齐拉西酮治疗后抑郁症状明显改善，一项研究中，齐拉西酮剂量为 60 mg，每日两次；另一项研究中，齐拉西酮剂量为 80 mg，每日两次；MADRS 评分与安慰剂组比较，疗效差异具有统计学显著性（p < 0.05）。

Ames 试验中，在无代谢活化时齐拉西酮可使一株鼠伤寒沙门氏菌回复突变率升高。小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验结果均为阳性，小鼠微核试验结果为阴性。

SD 大鼠在齐拉西酮剂量为 10-160 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.5-8 倍）时可见交配时间延长，在剂量为 160 mg/kg/天时生育力降低，在剂量为 40 mg/kg/天时对生育力未见影响。

雄性大鼠在剂量为 160 mg/kg/天时与未给药雌性大鼠交配后，未见生育力降低，因此齐拉西酮可能仅对雌性大鼠的生育力有影响。在一项周期为 6 个月的大鼠试验中，给药剂量为 200 mg/kg（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 10 倍），未见对睾丸的影响。

大鼠致畸敏感期给予齐拉西酮 10-160 mg/kg/天，可见胎仔体重降低、骨骼骨化延迟，但未见畸形，对发育无影响剂量为 5 mg/kg/天。在剂量为 40 和 160 mg/kg 时可见母体毒性。家兔致畸敏感期给予齐拉西酮 30 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 3 倍）可见胎仔结构畸形发生率增加，对发育无影响剂量为 10 mg/kg/天。

大鼠围产期给予齐拉西酮 10 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.5 倍）或更高剂量，死产数增加，哺乳前 4 天存活动物数减少。在剂量为 5 mg/kg/天（按 mg/m²推算，相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.2 倍）时，可见子代动物发育延迟和神经行为功能受损。

Long Evans 大鼠和 CD-1 小鼠掺食法分别给予齐拉西酮 2、6、12 mg/kg/天或 50、100、200 mg/kg/天（按 mg/m²推算，分别相当于人最大推荐剂量 200 mg/天的 0.1-0.6 倍和 1-5 倍），连续 24 个月。与对照组比较，大鼠和雄性小鼠中未见肿瘤发生率增加。在雌性小鼠中，可见垂体腺瘤和垂体癌、乳腺癌发生率呈剂量依赖性增加。啮齿类动物长期给予其他抗精神病药物可见垂体和乳腺增生，认为是催乳素介导的。小鼠掺食法给予齐拉西酮 100 、200 mg/kg/天，连续 1 个月，可见雌性小鼠血清催乳素水平升高，雄性小鼠无影响。用大鼠掺食法给予齐拉西酮也未见催乳素改变。啮齿类动物中催乳素介导的内分泌肿瘤对人体用药风险的相关性尚不明确。