度他雄胺软胶囊（四川国为）

以下人群中禁止使用本品：

1. 对本品中任何成份、其他 5α-还原酶抑制剂或任何辅料过敏者。

2. 孕妇。

在动物的生殖和发育的毒性研究中，本品能够阻止雄性胎仔的生 殖器官发育。因此，孕妇使用本品能会导致胎儿的损害。如果在怀孕或准备怀孕的患者中使用本品，应告知患者本品对胎儿有潜在危害（参见【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

3. 妇女（参见【注意事项】、【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

4. 儿童和青少年（参见【儿童用药】）。

5. 重度肝功能损害者（参见【药代动力学】）。

度他雄胺抑制睾酮向双氢睾酮（DHT）的转化。作为雄激素，DHT 在前列腺初期发育及随后增大过程中发挥作用。睾酮经 5α-还原酶转化为 DHT，5α-还原酶有 I 型和 II 型两种同工酶。II 型同工酶主要分布在生殖组织，而 I 型同工酶对睾酮在皮肤和肝脏中的转化也有作用。

度他雄胺是 5α-还原酶 I 型和 II 型同工酶的特异性竞争抑制剂，能与 5α-还原酶形成稳定的酶复合物。对该酶复合物进行的体内及体外解离度检测结果显示该复合物解离度极低。度他雄胺不与人雄激素受体结合。

度他雄胺的药代动力学可描述为一级吸收过程及两个平行消除途径，一个为可饱和的（依赖于浓度），另一个为不可饱和的（不依赖于浓度）。

口服单剂量 0.5 mg 度他雄胺软胶囊后，度他雄胺达峰浓度时间为 2 至 3 小时。在 5 个健康受试者中，绝对生物利用度约为 60%（范围：40% 至 94%）。当与食物一起服用时，最大血浆浓度会减少 10% 至 15%，这是没有临床意义的。

单次和多次口服剂量的药代动力学数据表明度他雄胺分布容积大（300-500L），且与血浆蛋白（99.0%）和α-1 酸性糖蛋白结合率高（96.6%）。 在健康受试者临床试验中（n = 26），每天服用度他雄胺 0.5 mg，服用 12 个月，在 12 个月时度他雄胺在精液中的平均浓度为 3.4 ng/ml（范围：0.4-14 ng/ml），并且其在第 6 个月时达到稳态的浓度，这些与血液中的数据是类似的。在第 12 个月时血液中浓度为 11.5% 的度他雄胺转变到精液中。

度他雄胺大部分在人体内代谢。在体外，度他雄胺经细胞色素同工酶 CYP3Α4 和 CYP3Α5 被代谢为两种单羟代谢物（4′-羟基度他雄胺，6-羟基度他雄胺）和一种双羟代谢物（6，4′-双羟基度他雄胺）除此之外，还有一种单羟代谢物（15-羟基度他雄胺）也是由 CYP3Α4 代谢而生成的。在体外实验中，度他雄胺不被细胞色素 P450 同工酶 CYP1Α2、CYP2Α6、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19、CYP2D6 和 CYP2E1 代谢。给予一定剂量的度他雄胺直至度他雄胺在人类血清中呈稳态，对其进行质谱分析，可以检测到 3 种主要代谢物（4′-羟基度他雄胺，6-羟基度他雄胺和 1，2-双羟基度他雄胺）和 2 种次要代谢物（6，4′-双羟基度他雄胺和 15-羟基度他雄胺）。在 6 位和 15 位的羟基化反应的立体选择性尚未可知。在体外实验中，与度他雄胺相比，4′-羟基度他雄胺和 1，2-双羟基度他雄胺能够更有力的阻断人体 5α-还原酶的两个亚型。6β-羟基度他雄胺的活性与度他雄胺是相似的。

度他雄胺和其代谢物大部分经粪便排泄。给药剂量的大约 5% 以原形的度他雄胺排泄（1% 至 15%），大约 40% 以度他雄胺代谢物的形式排泄（2% 至 90%）。在人尿液中，仅检测到痕量的度他雄胺原形药物（低于给药量的 0.1%）。因此，大约平均有 55% 的度他雄胺以不知名的方式排泄（范围：5% 至 97%）。 度他雄胺达到稳态浓度的最终消除半衰期大约为 5 周。给予度他雄胺 0.5 mg/天 1 年，其在血清中的稳态浓度为 40 ng/ml。给予日剂量的度他雄胺，在用药 1 个月后，其在血清中浓度约达到稳态的 65%，用药 3 个月后，其在血清中的浓度约达到稳态的 90%。由于度他雄胺的半衰期较长，在终止治疗的 4 至 6 个月之后，其在血清中浓度仍可以被检测出来（大于 0.1 ng/ml）。

儿童患者：

未对年龄小于 18 岁的青少年进行度他雄胺的药代动力学研究。

老年患者：

在老年人中不需要进行剂量调整。年龄为 24 岁至 87 的男性健康受试者服用单剂量 5 mg 的度他雄胺，并对其药代动力学和药效学进行评价。在这个单剂量试验中，度他雄胺的半衰期随着年龄的增加而延长（年龄在 20 至 49 岁之间大约为 170 小时，年龄在 50 至 69 岁之间大约为 260 小时，年龄在 70 岁以上大约为 300 小时）。在 3 个总数为 2167 例男性患者试验中，使用度他雄胺进行治疗，其中 60% 患者年龄为 65 岁及以上，15% 患者年龄为 75 岁及以上。这些年龄大的患者和年轻的患者中，其安全性与有效性并没有大的差异。

性别：

在怀孕和即将怀孕的妇女中禁止使用本品，并且也不能用于其他妇女（参见【禁忌】、【注意事项】）。未对度他雄胺在妇女中的药代动力学进行研究。

种族：

未研究种族对度他雄胺药代动力学的影响。

肾损害：

未研究肾功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。但服用度他雄胺 0.5 mg 达稳态浓度的人尿液中，测得浓度小于 0.1%，所以，肾功能损害患者中，度他雄胺不需要进行剂量调整（参见【用法用量】）。

肝损害：

未研究肝功能损害对度他雄胺药代动力学的影响。因为度他雄胺主要通过代谢而被清除，预计度他雄胺血浆水平在肝损害患者中会升高，并出现度他雄胺的半衰期延长（参见【用法用量】及【注意事项】）。

细胞色素 P450 抑制剂：

目前尚未有评价 CYP3Α抑制剂对度他雄胺药代动力学影响的药物相互作用的临床试验。但是，基于体外实验的数据，与 CYP3Α4/5 抑制剂如利托那韦、酮康唑、异搏定、地尔硫卓、甲氰咪胍、醋竹桃霉素和环丙沙星共同使用，会提高度他雄胺的血药浓度。

在体外代谢的试验模型中，浓度为 1000 ng/ml 的度他雄胺不能够抑制人类细胞色素 P450 酶系（CYP1Α2，CYP2C9，CYP2C19，CYP2D6，αndCYP3Α4），在人体中这个浓度比稳态血清浓度大 25 倍。

α-肾上腺素受体拮抗剂：

在健康受试者的单一、交叉性试验中，度他雄胺软胶囊和坦索罗辛或特拉唑嗪联合使用对任一种α-肾上腺素受体拮抗剂的稳态药代动力学无影响。尽管使用坦索罗辛或特拉唑嗪对度他雄胺药代动力学参数的影响尚未进行评价。单独使用度他雄胺软胶囊治疗和联合治疗时，DHT 浓度的改变是相似的。

钙离子通道拮抗剂：

在人体的药代动力学试验中，将度他雄胺软胶囊和 CYP3Α4 抑制剂联合使用时会导致度他雄胺的清除率下降。与异搏定联用时下降 37%（n = 6），与地尔硫卓联用时下降 44%（n = 5）。与此相比，将度他雄胺软胶囊与其他的非 CYP3Α4 抑制剂的钙离子通道拮抗剂联用，如氨氯地平，不会使度他雄胺的清除率降低（ + 7%，n = 4）。

与异搏定和地尔硫卓联合使用，度他雄胺的清除率降低，暴露量增加，这些影响不具有显著的临床意义，不需要进行剂量调整。

考来烯胺：

12 例健康受试者，服用考来烯胺 12 g 后 1 小时服用单次剂量 5 mg 的度他雄胺软胶囊，不影响度他雄胺的相对生物利用度。

地高辛：

在 20 例健康志愿者参与的试验中，度他雄胺日服 0.5 mg 联合地高辛给药 3 周，不改变地高辛的稳态药代动力学。

华法林：

在 23 例健康受试者试验中，度他雄胺日服 0.5 mg 联合华法林给药 3 周，不会改变 S-或 R-华法林异构体的稳态药代动力学或改变华法林对凝血酶原时间的影响。

其他的治疗：

尽管没有和其他化合物进行药物的相互作用试验，但是在 3 组随机、双盲、安慰剂对照的安全性和有效性试验中，约 90% 服用度他雄胺软胶囊治疗的受试者也同时服用其他的药物。当度他雄胺软胶囊与抗高血脂药、血管紧张素转化酶抑制剂、β-受体拮抗剂、钙离子通道阻滞剂、类固醇、利尿剂、非甾体抗炎药、V 型磷酸二酯酶抑制剂和醛固酮类抗生素联用时，临床上未发现显著的不良的药物相互作用。

中枢神经系统毒性：大鼠和犬重复经口给予度他雄胺，相当于原形药物正常临床暴露剂量的 425 和 315 倍时，部分动物可见非特异性、可逆的中枢神经系统毒性反应，但未见明显组织病理学改变。

遗传毒性：

度他雄胺 Ames 试验、CHO 细胞染色体畸变试验和大鼠微核试验，结果均为阴性。两种人体主要代谢产物的 Ames 试验或简化 Ames 试验，结果为阴性。

生殖毒性：

性成熟雄性大鼠经口给予度他雄胺达 31 周，剂量为 0.05、10、50 和 500 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 0.1 至 110 倍），结果可见动物生育力呈剂量和时间依赖性降低；在 50 和 500 mg/kg/天组，附睾尾精子绝对数量下降，但精液中精子浓度未见明显减少；附睾、前列腺及精囊重量减轻；以及雄性生殖系统显微镜下变化。度他雄胺对生育力的影响可逆，所有剂量组均在停药 6 周后逐渐恢复，在第 14 周后精子数量恢复正常。5α-还原酶治疗相关变化包括：附睾管上皮细胞空泡变性和上皮细胞的细胞质含量减少，这与前列腺和精囊的分泌活动减少相一致。在停药 14 周后，低剂量组的显微镜下变化消失，其余剂量组部分恢复。雄性大鼠经口给予度他雄胺 10、50 或 500 mg/kg/天，连续 29-30 周，与未给药的雌性大鼠交配后，在雌性大鼠血清中，检测到了低水平的度他雄胺（0.6-17 ng/mL）。

雌性大鼠生育力试验，动物经口给予度他雄胺 0.05、2.5、12.5 和 30 mg/kg/天，结果显示， ≥ 2.5 mg/kg/天组（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 2-10 倍）胎仔数量减少、胚胎吸收增加和雄性胎仔出现雌性化特征（肛门与生殖孔的距离缩小）； ≥ 0.05 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 0.02 倍）组可见胎仔体重减轻。

妊娠大鼠经口给予度他雄胺，剂量小于人类最大推荐剂量（MRHD）（0.5 mg/次/日）10 倍时，可见雄性胎仔外生殖器异常（0.05 mg/kg/天组肛殖距减少）、乳头发育、尿道下裂和包皮腺胀大（所有剂量组包括 0.05、2.5、12.5 和 30 mg/kg/天）。在相当于 MRHD 的 111 倍时，可见死产胎仔数增加；在剂量约为 MRHD 的 15 倍时，可见胎仔体重减少（2.5 mg/kg/天）。在剂量约为 MRHD 的 56 倍（12.5 mg/kg/天）时，可见骨骼变异发生率升高。

妊娠兔（妊娠第 7-29 天，涵盖外生殖器的发育晚期）经口给予度他雄胺，为 MRHD 的 28-93 倍时（30、100 和 200 mg/kg/天），对胎仔的生殖乳突进行组织学评价，所用剂量组可见雄性胎仔雌性化的证据。兔第二项胚胎胎仔研究，经口给药剂量为预期临床暴露量的 0.3-53 倍（0.05、0.4、3.0 和 30 mg/kg/天），所有剂量组可见雄性胎仔中外生殖器雌性化的证据。

妊娠猕猴（12 只/组，妊娠第 20-100 天）静脉给予度他雄胺 400、780、1,325 或 2,010 ng/天，度他雄胺血液水平相当于人类精液中度他雄胺浓度。未见雄性胎仔外生殖器发育的明显异常。在最高剂量组时可见胎仔肾上腺重量减少、胎仔前列腺重量减少、胎仔卵巢和睾丸重量减少。根据在度他雄胺治疗的男性患者中测得的度他雄胺最高精液浓度（14 ng/mL），上述剂量相当于一位 50 kg 女性与接受度他雄胺治疗的男性每日性交，接受 5 mL 精液暴露（假设 100% 吸收）后，女性体内检测到的度他雄胺最大可能暴露水平的 0.8-16 倍（相当于 ng/kg 每日剂量的 32-186 倍）。度他雄胺能与男性精液中蛋白高度结合（>96%），这可能会降低经阴道吸收量。尚不清楚家兔或恒河猴体内代谢产物是否与人体内的代谢产物相同。

大鼠围产期生殖毒性，经口给予度他雄胺 0.05、2.5、12.5 和 30 mg/kg/天，结果显示， ≥ 22.5 mg/kg/天组（原形药物浓度相当于 MRHD 的 14-90 倍）时，可见 F1 代雄性大鼠生殖器雌性化改变（即肛门与生殖孔的距离缩小、尿道下裂发生率增加、乳头发育）。在 0.05 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 0.05 倍）组，雌性化证据表现为肛门与生殖孔的距离轻度、但具有统计学意义的缩小。2.5 至 30 mg/kg/天剂量水平，可见母体妊娠期延长、子代雌性大鼠阴道未闭时间缩短、以及子代雄性大鼠前列腺和精囊重量减轻。 ≥ 12.5 mg/kg/天组可见对新生仔惊跳反射的影响。30 mg/kg/天组死产率增加。

致癌性：

在 B6C3F1 小鼠中进行了一项为期 2 年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性小鼠 3、35、250 和 500 mg/kg/天，雌性小鼠 3、35 和 250 mg/kg/天，结果可见雌性小鼠 250 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 290 倍）组良性肝细胞腺瘤的发生率升高。在小鼠体内已检测到度他雄胺人体内中 3 种主要代谢产物中的 2 种。小鼠体内这些代谢产物，有些的暴露水平低于人体的暴露水平，有些尚缺乏实测数据。

在 HanWistar 大鼠中进行的一项为期 2 年的致癌性研究，给药剂量分别为：雄性大鼠 1.5、7.5 和 53 mg/kg/天，雌性大鼠 0.8、6.3 和 15 mg/kg/天，结果雄性大鼠 53 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 135 倍）组可见 Leydig 细胞腺瘤的发生率升高；雄性大鼠 7.5 mg/kg/天（原形药物浓度相当于正常临床暴露剂量的 52 倍）和 53 mg/kg/天组中 Leydig 细胞增生的发生率升高，证实了 5α-还原酶抑制剂治疗与 Leydig 细胞的增生变化、体循环中促黄体激素水平呈正相关，这与 5α-还原酶被抑制后，对下丘脑-垂体-性腺轴的影响一致。在足以诱导肿瘤的高剂量下，大鼠体内促黄体激素水平升高 167%。在此项研究中，也研究了人体内主要代谢产物在大约为临床暴露水平 1-3 倍时对大鼠的致癌性。