盐酸厄洛替尼片（上海创诺）

厄洛替尼是表皮生长因子受体（EGFR）/人表皮生长因子受体 I（也称为 HER I）的酪氨酸激酶抑制剂。厄洛替尼可有效抑制细胞内的 EGFR 磷酸化，EGFR 通常表达于正常细胞和肿瘤细胞的表面。在非临床模型中，抑制 EGFR 磷酸化可引起细胞生长停滞和/或细胞死亡。厄洛替尼与 19 号外显子缺失或 21 号外显子（L858R）突变的 EGFR 的结合力高于野生型受体。EGFR 突变可导致抗细胞凋亡和增殖信号传导通路的结构激活，厄洛替尼在 EGFR 敏感突变阳性肿瘤中有效阻断 EGFR 介导的信号通路的作用主要是由厄洛替尼与 EGFR 突变激酶结构域中 ATP 结合位点发生紧密结合所致。由于下游信号通路阻断，因此细胞增殖发生中止，并通过内在的细胞凋亡途径诱导细胞死亡。在表达 EGFR 突变的小鼠模型中观察到了肿瘤消退现象。

尚缺乏在中国人中进行药代动力学研究的数据。以下资料来自国外临床研究。

厄洛替尼口服 150 mg 剂量时厄洛替尼的生物利用度大约为 60%，用药后 4 小时达到血浆峰浓度。食物可显著提高生物利用度，达到几乎 100%。吸收后大约 93% 厄洛替尼与白蛋白和α1 酸性糖蛋白（AAG）结合。厄洛替尼的表观分布容积为 232 升。一项研究考察了厄洛替尼在人体肿瘤组织中的分布情况，4 名患者（3 例 NSCLC，1 例喉癌）接受厄洛替尼 150 mg 每天一次口服，在治疗第 9 天手术切除肿瘤样本显示肿瘤组织中厄洛替尼浓度平均为 1185 ng/g 组织。相当于稳态峰浓度的 63%（5-161%）的总体平均值。肿瘤组织中主要活性代谢物平均浓度为 160 ng/g 组织，相当于稳态血浆峰浓度的 113%（88-130%）的总体平均值。血浆蛋白结合近 95%。厄洛替尼与血清肌酐和 alpha-1 酸性糖蛋白（AAG）结合。

体外细胞色素酶 P450 分析表明厄洛替尼主要通过 CYP3A4 代谢，少量通过 CYP1A2 和肝外同工酶 CYP1A1 代谢。肝外代谢包括小肠内 CYP3A4 代谢、肺内 CYP1A1 代谢以及肿瘤组织内 1B1 代谢，可能对厄洛替尼的代谢清除有一定作用。

已经证实的 3 种代谢途径有：1. 单侧链或双侧链的 O-脱甲基化，再进一步氧化成羧酸；2. 乙炔基的氧化，再进一步水解成芳香羧酸；3. 苯乙炔基的芳香环羟化。厄洛替尼两个侧链中的任一个经 0-脱甲基后产生了主要代谢产物 0SI-420 和 0SI-413，在非临床体外测定与体内肿瘤模型中，显示这两个代谢产物的效价与厄洛替尼相当， 其在血浆中的水平<10 % 的厄洛替尼，但药代动力学特征与厄洛替尼相似。

口服 100 mg 剂量后，可以回收到 91% 的药物，其中在粪便中为 83%（原形药占给予剂量 1%），尿液中为 8%（原形药占给予剂量 0.3%）。

591 例服用单剂厄洛替尼的群体药代动力学分析表明中位半衰期为 36.2 小时。因此达到稳态血浆浓度需要 7-8 天。清除率与年龄之间无明显相关性。吸烟者厄洛替尼的清除率增高 24%。

在 291 例 NSCLC 患者中进行了一项补充的群体药代动力学研究，厄洛替尼单药用于维持治疗。分析结果表明，在此患者人群中影响厄洛替尼清除率的协变量与先前的单药药代动力学分析结果相似，未发现新的协变量效应。

另外一项 204 例接受厄洛替尼＋吉西他滨联合用药的胰腺癌患者的药代动力学分析结果表明，胰腺癌试验中影响厄洛替尼清除率的因素与先前单药的药代动力学分析类似。没有观察到新的影响因素。与吉西他滨联合用药对厄洛替尼的血浆清除率无影响。

群体药代动力学分析显示，预测的表观清除率与患者年龄、体重、性别和种族之间不存在临床意义的关系。与厄洛替尼药代动力学相关的患者因素有血清总胆红素、AAG 和当前吸烟状况，血清总胆红素浓度和 AAG 浓度的增加与厄洛替尼清除率的下降有关，这些差异的临床相关性尚不清楚。

尚未对儿童和老年患者进行专门研究。

厄洛替尼主要在肝脏清除。中度肝功能损伤患者（Child-Pugh 分级 7-9）与肝功能正常患者的厄洛替尼暴露量类似，包括原发性肝癌和肝转移患者。在中度肝功能不全（Child-Pugh 分级 7-9）的实体瘤患者中，厄洛替尼 AUC_0-t和 C_max的几何平均数分别为 27000 ng•h/mL 和 805 ng/mL，与之相比，在重度肝功能不全的患者（包括原发性肝癌或肝转移患者）中，这两个值分别为 29300 ng•h/mL 和 1090 ng/mL。虽然在中度肝功能损害患者中 C_max较低，且差异具有统计学意义，但不认为该差异具有临床显著意义。目前尚无有关重度肝功能损伤对厄洛替尼药代动力学的影响的数据。在群体药代动力学分析中发现，总胆红素血清浓度的增加与厄洛替尼清除率的速率变慢有关。

单剂给药后尿中分泌少于 9%。在肾功能异常的患者中未进行临床试验。

不吸烟和正在吸烟的健康志愿者的药代动力学研究显示吸烟会导致厄洛替尼清除增加、暴露减少。一项在不吸烟和当前吸烟健康志愿者中进行的每日口服厄洛替尼 150 mg 药代动力学研究证实了这一点。非吸烟者 C_max几何平均数为 1056 ng/mL，吸烟者为 689 ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为 65.2%（95% CI：44.3-95.9， p = 0.031）。非吸烟者 AUC_0-inf几何平均数为 18726 ng•h/mL，吸烟者为 6718 ng•h/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为 35.9%（95% CI：23.7-54.3， p<0.0001）。非吸烟者 C24 h 几何平均数为 288 ng/mL，吸烟者为 34.8 ng/mL，吸烟者与非吸烟者的平均比值为 12.1%（95% CI： 4.82-30.2，p = 0.0001）（吸烟组和从不吸烟/既往吸烟组各 16 位受试者）。正在吸烟者暴露量的减少可能是由于对肺 CYP1A1 和肝脏 CYP1A2 的诱导作用。

关键 III 期 NSCLC 临床试验（BR.21）中，正在吸烟者的厄洛替尼稳态血浆谷浓度为 0.65 µg/mL（n = 16），约为既往吸烟者或从不吸烟者的 1/2（1.28 µg/mL，n = 108），厄洛替尼表观血浆清除率增加 24%。

正在吸烟的 NSCLC 患者的 I 期剂量爬坡研究中，稳态药代动力学分析显示厄洛替尼从 150 mg 增加到最大耐受剂量 300 mg 过程中，厄洛替尼暴露量随剂量成比例增加。300 mg 剂量水平下，正在吸烟患者的稳态血浆谷浓度为 1.22 µg/mL（n = 17）（见【用法用量】和【药物相互作用】）。

厄洛替尼主要通过 CYP3A4 代谢，因此推测 CYP3A4 的抑制剂会使其暴露增加。与 CYP3A4 的强抑制剂酮康唑联合使用时厄洛替尼的 AUC 提高了 2/3（见【药物相互作用】、【用法用量】中的剂量调整部分）。

治疗前使用或者同时使用 CYP3A4 诱导剂利福平可以使厄洛替尼的清除提高 3 倍，同时使厄洛替尼 的 AUC 下降 2/3（见【药物相互作用】和【用法用量】中的剂量调整部分）。

在一项 Ib 期临床试验中，吉西他滨和厄洛替尼的药代动力学没有发生显著的相互影响。

群体药代动力学分析显示，阿片类药物可使厄洛替尼暴露量约增加 11%。

重复给药毒性试验显示，至少在一种动物种属中出现了角膜病变（萎缩、溃疡），皮肤病变（滤泡变性、炎症、变红和脱毛），卵巢萎缩，肝组织坏死，肾乳头坏死和肾小管扩张和胃肠道反应（延迟的胃排空和腹泻）。红细胞参数下降，白细胞参数（主要为嗜中性粒细胞）增加。出现了用药相关的 ALT、AST 和胆红素升高。上述反应均发生在远低于临床药物暴露水平。

厄洛替尼在 UV 照射下可见轻微光毒性。

厄洛替尼 Ames 试验、人淋巴细胞染色体畸变试验、哺乳细胞突变试验和小鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

厄洛替尼对雌雄大鼠生育力未见损伤。

兔器官形成期给予厄洛替尼，血浆药物浓度达到大约临床推荐剂量（150 mg/d 的 AUC）血浆药物浓度 3 倍时，可引起母体毒性，导致胚胎/胎仔死亡和流产。兔和大鼠器官形成期给药，暴露量约为临床推荐剂量下暴露量时，未增加胚胎/胎仔死亡和流产。雌性大鼠从交配前至妊娠第一周给予 30 mg/m²/d 或 60 mg/m²/d 的厄洛替尼（按体表面积折算，约为临床推荐剂量的 0.3 或 0.7 倍）可引起早期吸收胎而导致成活胎仔数量下降。

根据厄洛替尼的作用机制认为其具有潜在的致畸性。器官形成期，给予兔最高至 600 mg/m²/d 的厄洛替尼（血浆药物浓度约为临床推荐剂量 150 mg/d 血浆药物浓度的 3 倍）和大鼠最高至 60 mg/m²/d 的厄洛替尼（按体表面积折算，约为临床推荐剂量 150 mg/d 的 0.7 倍），未见致畸性。

在小鼠和大鼠两年致癌性试验，小鼠经口予厄洛替尼最高至 60 mg/kg/d（暴露量约为临床推荐剂量 150 mg/d 暴露量的 10 倍）；雄性大鼠经口给予厄洛替尼最高至 10 mg/kg/d（暴露量约为临床推荐剂量下暴露量的 2 倍），雌性大鼠经口给予厄洛替尼最高至 5 mg/kg/d（暴露量略低于临床推荐剂量下暴露量），结果未见致癌性。