专注达（盐酸哌甲酯缓释片）

本品为每日口服 1 次的控释片，每片含有 18 或 36 mg 盐酸哌甲酯。

本品禁用于：

有明显焦虑、紧张和激越症状的患者（可能会使这些症状加重）。

已知对哌甲酯或本品其它成份过敏的患者。

青光眼患者。

正在或 14 天内使用过单胺氧化酶抑制剂治疗的患者（可能导致高血压危象）。

盐酸哌甲酯是一个中枢神经兴奋剂，其治疗注意缺陷多动障碍的作用机制尚不清楚。研究认为，哌甲酯能阻断突触前神经元对去甲肾上腺素和多巴胺的再摄取，以及增加这些单胺物质释放至外神经元间隙。

哌甲酯吸收迅速。成人口服本品后，哌甲酯血浆浓度迅速升高，在 1-2 小时内达到初始最大值，随后几小时内平稳升高，6-8 小时达到血浆浓度峰值，然后其血浆浓度开始逐渐下降。与每日服用 3 次的盐酸哌甲酯速释制剂相比，成人每日服用 1 次本品可使血药浓度的峰值与谷值之间的波动降到最小。成人每日服用 1 次本品和每日服用 3 次盐酸哌甲酯速释制剂的相对生物利用度相当。

36 名成人每日服用 1 次本品 18 mg 和每日服用 3 次 5 mg 盐酸哌甲酯速释制剂的平均药动学参数列于下表。

单次给药或每日 1 次重复给药，本品药动学参数无差异，表明无明显的药物蓄积。每日重复给药 18 mg 的 AUC 和 t_1/2与单次给药 18 mg 相同。

健康成人单次服用本品 18、36 或 54 mg，右旋哌甲酯的 C_max和 AUC_（0-inf）与剂量成正比，而左旋哌甲酯 C_max和 AUC_（0-inf）的增加与剂量不成正比。口服本品后，左旋哌甲酯的血浆浓度是右旋哌甲酯的 1/40。

健康成人单次或多次服用本品 54-144 mg/次/时，总哌甲酯（MPH）及其主要活性代谢产物α-苯基-哌啶乙酸（PPAA）的 C_max和 AUC_inf呈线性、剂量等比例升高。单次给药和稳态（第 4 天）的清除率及半衰期参数相似，表明哌甲酯的药代动力学与时间无相关性。在 54-144 mg/日剂量范围内的单次或多次给药后，代谢产物 PPAA 与母体药物 MPH 的比例一定。

一项在 13 至 16 岁之间的青少年 ADHD 患者中进行的多剂量研究中，本品的剂量为 18-72 mg/天，右旋哌甲酯和总哌甲酯的平均 C_max、AUC_TAu的增加与剂量成正比。

口服后，成人哌甲酯的血浆浓度以双指数的形式下降，半衰期约为 3.5 小时。

在人体中，哌甲酯主要是通过去酯化作用代谢为 PPAA，此代谢物几乎无药理活性。以哌甲酯代谢为α-苯基-哌啶乙酸为衡量依据，每日单次服用本品和服用 3 次盐酸哌甲酯速释片在成人体内哌甲酯的代谢相似。本品单次或重复给药的代谢相同。

放射标记试验显示 90% 的药物经尿排泄，尿中主要的代谢物为α-苯基-哌啶乙酸，约占剂量的 80%。

患者高脂早餐后服用本品，药动学或药效学均无改变。无论在餐前或餐后服用均未发现吸收下降现象。

对健康成人，本品剂量调整后的 AUC_（0-inf）值在男性中为 36.7 ng·h/mL ，在女性中为 37.1 ng·h/mL，两者之间没有差异。

成人服用本品，各人种间剂量调整后的 AUC_（0-inf）值是一致的。但可能因样本量较少，不足以发现药动学的人种差异。

尚未对 6 岁以下儿童进行药动学研究。

尚无本品用于肾功能不全患者的经验。口服放射标记的哌甲酯后，哌甲酯被广泛代谢，约 80% 的标记物以 PPAA 的形式由尿液排出。因肾脏清除不是哌甲酯的主要清除途径，所以认为肾功能不全对本品的药动学几乎无影响。

尚无本品用于肝功能不全患者的经验。

在符合第四版《精神障碍诊断与统计手册》（DSM-IV）诊断标准的儿童和青少年中进行的 4 项随机、双盲、安慰剂对照研究以及成人中进行的 2 项双盲、安慰剂对照研究中，证实本品在治疗 ADHD 时具有疗效。

在 416 例 6-12 岁儿童中进行了三项双盲、阳性对照和安慰剂对照研究。包括两项单中心、3 周交叉研究（研究 1 和 2）以及一项多中心、4 周平行组对照研究（研究 3），比较了本品（每日 18、36 或 54 mg）、每日在 12 小时服用 3 次的哌甲酯（每日总剂量 15、30 或 45 mg）和安慰剂。三项研究均主要对比本品和安慰剂。

研究 1、2 和 3 中，由社区教师使用 IOWA-Conners 量表来评估 ADHD 的症状。三项对照研究均显示，本品与安慰剂相比，注意缺陷/多动分量表评分具有统计学意义降低。三项研究中本品和安慰剂的评分见图 1。

研究 1 和 2 中，由实验室教师使用 SKAMP（Swanson、Kotkin、Agler、m-Flynn-、和 Pelham）实验室学校评分量表评估 ADHD 的症状。两项研究的合并结果显示，接受本品治疗患者的注意力和行为改善与安慰剂相比具有统计学意义，并且维持至给药后 12 小时。图 2 为本品与安慰剂相比的实验室教师 SKAMP 评分。

一项在 177 例患者中进行的随机、双盲、多中心、安慰剂对照试验（研究 4）显示，使用最高 72 mg/天（1.4 mg/kg/天）本品在治疗 1-18 岁青少年 ADHD 方面具有疗效。进入为期 4 周的开放性剂量调整阶段的 220 例患者中，在满足 ADHD 评定量表以及疗效全局评价的特定改善标准且耐受性良好的基础上，有 177 例患者剂量调整至个体化剂量（最高 72 mg/天）。符合上述标准的患者在为期两周的双盲阶段随机分配至本品个体化剂量组（18-72 mg/天，n = 87）或安慰剂组（n = 90）。该阶段结束后，研究者基于 ADHD 评定量表进行评分，平均评分显示本品显著优于安慰剂，结果具有统计学意义。

开展了两项双盲、安慰剂对照研究，共纳入 627 例 18-65 岁成人受试者，包括一项为期 7 周的多中心、平行组、剂量调整研究（研究 5；36-108 mg/天）和一项为期 5 周的多中心、平行组、固定剂量研究（研究 6；18、36 和 7 mg/天），对比了本品（每日 1 次）和安慰剂。

研究 5 显示，根据末次研究访视时成人 AHD 研究者评定量表（AISRS）评分较基线的变化，本品剂量 36-108 mg/天用于治疗 18-65 岁成人 ADHD 具有疗效。在进入 7 周试验的 226 例患者中，分别有 110 例和 116 例被随机分配至本品组和安慰剂组。治疗初始剂量为 36 mg/天，在满足特定的改善标准且耐受性良好的基础上，患者接受的剂量以 18 mg/天为增量逐渐增加（36-108 mg/天）。末次研究访视时，研究者 AISRS 评分变化的均值（最小二乘均数，标准误）显示本品显著优于安慰剂，结果具有统计学意义。

研究 6 为一项多中心、双盲、随机、安慰剂对照、平行组、剂量效应研究（为期 5 周），有 3 个固定剂量组（18、36 和 72 mg）。患者被随机分配至本品 18 mg（n = 101）、36 mg（n = 102）和 72 mg/天（n = 102）剂量组或安慰剂组（n = 96）在成人 ADHD 患者中，双盲期终点时，相比安慰剂，以上三种本品剂量均可改善 CAARS（Conners 成人 ADHD 评定量表）总分，疗效显著优于安慰剂，结果具有统计学意义。

哌甲酯 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤细胞试验、小鼠体内骨髓微核试验结果均为阴性；体外中国仓鼠卵巢细胞试验中，姐妹染色单体互换和染色体畸变增加，提示了较弱的致染色体断裂作用。

小鼠掺食法给予哌甲酯 18 周，剂量达 160 mg/kg/天时，未见对雄性和雌性小鼠生育力的影响，该剂量相当于人最高推荐剂量的 80 倍（以 mg/kg 计算）或 8 倍（以 mg/m²计算）。

哌甲酯剂量达 30 mg/kg/天时，未见对大鼠的致畸作用，该剂量相当于人最高推荐剂量的 15 倍（以 mg/kg 计算）或 3 倍（以 mg/m²计算），以 AUC 计算哌甲酸及其主要代谢产物 PPAA 在妊娠大鼠中的血浆暴露量大约为患者或志愿者在人最高推荐剂量时暴露量的 1-2 倍。兔在哌甲酯剂量为 200 mg/kg/天时可见致畸作用，该剂量相当于人最高推荐剂量的 100 倍（以 mg/kg 计算）或 40 倍（以 mg/m²计算）。

B6C3F1 小鼠终生致癌性试验中，哌甲酯剂量大约为 60 mg/kg/天时，可见小鼠肝细胞腺瘤和雄性小鼠肝母细胞瘤发生率增加，该剂量相当于人最大推荐剂量的约 30 倍（以 mg/kg 计算）或 4 倍（以 mg/m²计算）。肝母细胞瘤是一种相对罕见的啮齿类动物恶性肿瘤。恶性肝肿瘤的总数没有增加。该品系的小鼠对肝肿瘤的发生很敏感，该结果对人体的意义尚不明确。

F344 大鼠终生致癌性试验中，哌甲酯最高剂量约为 45 mg/kg/天，未见致癌性，该剂量相当于人最大推荐剂量的约 22 倍（以 mg/kg 计算）或 5 倍（以 mg/m²计算）。

p53 + /-转基因小鼠 24 周致癌性试验中，掺食法给予哌甲酯剂量达 60-74 mg/kg/天时，未见致癌性。