力益临（氢溴酸加兰他敏片）

药物类别：抗痴呆药物；ATC 编码：N06DA04。

加兰他敏是一个选择性、竞争性及可逆性的乙酰胆碱酯酶抑制剂。此外，加兰他敏还可通过与烟碱性受体变构位点结合而提高乙酰胆碱的内在作用。通过以上作用机制增强了胆碱能系统的活性，改善了阿尔茨海默患者的认知功能。

加兰他敏是一个低清除率(血浆清除率约为 300 毫升/分钟)、中等分布容积(平均 Vd_ss为 175 升)的药物，以双指数方式下降，它的终末半衰期大约为 7-8 小时。

单次口服 8 mg 加兰他敏后吸收快速，1.2 小时后达峰，峰值血药浓度为 43±13 ng/ml，平均 AUC_∝ 为 427±102 ng·h/ml。绝对口服生物利用度高(88.5%)。与食物同服，加兰他敏吸收速度减慢(峰值血药浓度减少了 25%)，但食物并不影响加兰他敏的暴露量(AUC)。

重复口服给与加兰他敏(一次 12 mg，一日两次)后，加兰他敏的平均谷浓度及峰浓度范围为 30-90 ng/ml。加兰他敏在一次 4-16 mg，一日两次给药时呈线性药代动力学。

单剂量口服 4 mg³ H-加兰他敏，7 天后在尿液中回收了 90－97% 的放射活性，而在粪便中为 2.2-6.3%。口服及静注加兰他敏，肾脏清除率约为 65 ml/分钟，在 24 小时内，有 18-22% 的剂量以加兰他敏原形从尿液中排出，占全部血浆清除量的 20-25%。

主要的代谢途径为 N-氧化、N-去甲基化、O-去甲基化、葡萄苷酸化和差向立体异构作用。O-去甲基化作用在 CYP2D6 酶快代谢者中更重要。总放射活性通过尿及粪便的排泄速率在快代谢者和慢代谢者中非常相似。体外研究显示，细胞色素 P450 2D6 及 P450 3A4 为参与加兰他敏代谢最主要的酶。

在快代谢者和慢代谢者中，原形加兰他敏及其葡萄苷酸化物占血浆中放射活性的大部分。在快代谢者血浆中，O-去甲基加兰他敏的葡萄苷酸化物也是一个重要的代谢产物。

单次给药，在快代谢者和慢代谢者的血浆中均未测到非结合型加兰他敏的活性代谢物(去甲加兰他敏、O-去甲基加兰他敏和 O-去甲基去甲加兰他敏)。而去甲加兰他敏在多次给药的患者血浆中出现，但所出现的比例不到加兰他敏含量的 10%。

临床试验表明加兰他敏在阿尔茨海默病患者中的血浆浓度比在年轻健康人中的血浆浓度高 30-40%。

有轻度肝功能损害的阿尔茨海默病(Child-Pugh 评分为 5-6 分)患者的药代动力学参数与健康人相似，而中度肝功能损害的阿尔茨海默病患者(Child-Pugh 评分为 7-9 分)的 AUC 及半衰期比健康人高约 30%。

对肾脏损害程度不同的年轻受试者使用加兰他敏进行了研究。加兰他敏的血浆浓度随肌酐清除率(CL_CR )的下降而升高。中度(CLCR = 52-104 ml/分钟)及重度(CL_CR = 9-51 ml/分钟)肾功能损害患者与年龄及体重相当的健康人(CL_CR ≥ 121 ml/分钟)比较，平均血浆药物浓度分别增加了 38% 及 67%。药代动力学分析及模拟结果显示，由于阿尔茨海默病患者加兰他敏的清除率较低，如果肾功能损害的患者肌酐清除率 ≥ 9 ml/分钟，无需进行剂量调整。

血浆蛋白结合:加兰他敏的血浆蛋白结合率低，为 17.7±0.8%。在全血中，加兰他敏主要分布在血细胞中(52.7%)和血浆的水分中(39.0%)，而与血浆蛋白结合的部分只占 8.4%。全血加兰他敏浓度与血浆加兰他敏浓度的比值为 1.17。

加兰他敏 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验、CHO 细胞染色体畸变试验、小鼠微核试验结果均为阴性。

对大鼠进行的 24 个月的致癌性试验中，在 10 mg/kg/天(以 mg/m² 为单位，为人体最大推荐服药剂量的 4 倍；以 AUC 计算为人体的 6 倍)及 30 mg/kg/天(以 mg/m² 为单位，为人体最大推荐服药剂量的 12 倍；以 AUC 计算为人体的 19 倍)剂量组观察到子宫内膜腺癌发生率轻微增加。雌性大鼠在 2.5 mg/kg/天(以 mg/m² 为单位，与人体最大推荐服药剂量相当；以 AUC 计算为人体的 2 倍)剂量下，雄性大鼠至最高剂量 30 mg/kg/天(以 mg/m² 为单位，为人体最大推荐服药剂量的 12 倍；以 AUC 计算为人体的 12 倍)没有发现肿瘤方面的改变。

对转基因小鼠(P53 缺陷)进行了剂量最高至 20 mg/kg/天的 6 个月口服致癌性研究，对雄性及雌性小鼠进行了 24 个月口服致癌性研究，剂量最高至 10 mg/kg/天(以 mg/m² 为单位，为人体最大推荐服药剂量的 2 倍；以 AUC 计算与人体相当)，均未发现本品具有致癌性。

本品进行了以下致突变毒性研究：体外组氨酸缺陷型鼠伤寒沙门菌或大肠埃希杆菌的回复突变试验、体外小鼠淋巴瘤测定、体内小鼠微核试验或体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验。研究没有发现本品具有致突变性。

雌性大鼠交配前 14 天及雄性大鼠交配前 60 天给药，剂量达 16 mg/kg/天(按 mg/m² 推算，相当于人最大推荐剂量[MRHD]的 7 倍)，未见对生育力的影响。妊娠大鼠与家兔给药剂量分别达 16 和 40 mg/kg(分别为人治疗剂量的 25 倍和 63 倍)，未见致畸作用。大鼠在剂量为 16 mg/kg/天时可见骨骼异常发生率非显著性增加。