XENAZINE（丁苯那嗪片）

12.5 mg；25 mg

以下患者禁用：

1. 有主动自杀行为的患者以及未接受治疗或治疗不完全的抑郁患者禁用（参见【注意事项】）。

2. 肝功能损害患者禁用（参见【用法用量】以及【药代动力学】）。

3. 正在服用单胺氧化酶抑制剂（MAOI） 的患者禁用。丁苯那嗪片不可与 MAOI 同时使用， MAOI 停药不足 14 天的患者禁用（参见【药物相互作用】）。

4. 正在服用利血平的患者禁用，利血平停药至少 20 天后才能开始服用本品（参见【药物相互作用】）。

5. 正在服用氘代丁苯那嗪或者 valbenazine 的患者禁用（参见【药物相互作用】）。

丁苯那嗪抗舞蹈病的确切作用机制尚不清楚，但认为与其可逆性地耗竭神经末梢单胺（如多巴胺、 5-羟色胺、去甲肾上腺素和组胺）的作用有关。丁苯那嗪可逆性地抑制人囊泡单胺转运蛋白 2（VMAT2）（Ki≈100 nM）， 导致单胺在突触囊泡的摄取减少和单胺储存的耗竭。 丁苯那嗪在人体内的主要循环代谢产物二氢丁苯那嗪（HTBZ， 为 α-二氢丁苯那嗪（α-HTBZ） 和 β-二氢丁苯那嗪（β-HTBZ）的混合物）也可抑制人 VMAT2，其在体外与牛 VMAT2 具有高亲和力。丁苯那嗪与多巴胺 D2 受体的体外结合亲和力较弱（ Ki = 2100 nM）。

丁苯那嗪或其代谢物与有色大鼠体内含黑色素的组织（如眼睛、皮肤、皮毛）结合。单次经口给予放射性标记的丁苯那嗪 21 天后，仍可在眼睛和皮毛中检测到放射性。

吸收

口服丁苯那嗪后，吸收量至少为 75%。单次口服丁苯那嗪 12.5-50 mg 后，丁苯那嗪快速被肝脏羰基还原酶代谢为活性代谢物α-HTBZ 与β-HTBZ，因此血浆中丁苯那嗪的浓度通常低于检测限。α-HTBZ 与β-HTBZ 主要由 CYP2D6 代谢。给药后 1 到 1.5 小时内，α-HTBZ 与β-HTBZ 达到血浆峰浓度（C_max）。α-HTBZ 随后被代谢为次级代谢物 9-去甲基-α-DHTBZ。β-HTBZ 则代谢为另一个主要循环代谢物 9-去甲基-β-DHTBZ，此代谢物约在给药后 2 小时达到 C_max。

饮食影响

受试者分别在进食和禁食条件下单次口服丁苯那嗪片，研究饮食对丁苯那嗪片生物利用度的影响。结果显示，饮食对α-HTBZ 或β-HTBZ 的平均血浆浓度、血浆峰浓度（C_max）及浓度-时间曲线下面积（AUC）无影响。因此，服用本品不受饮食影响（参见【用法与用量】）。

分布

正电子发射型计算器断层显像扫描（PET-scan）的人体试验研究显示，静脉注射 11C-标记的丁苯那嗪或α-HTBZ 后，大脑中很快就有放射活性分布，其中纹状体结合度最高，大脑皮质结合度最低。

50-200 ng/mL 不等浓度的丁苯那嗪、α-HTBZ、β-HTBZ 与人体血浆蛋白结合率体外研究，丁苯那嗪结合率为 82%-85%，α-HTBZ 结合率为 60%-68%，而β-HTBZ 结合率为 59%-63%。

代谢

人体口服丁苯那嗪后，检测到至少 19 种代谢物。循环主要代谢物有α-HTBZ、β-HTBZ 与 9-去甲基-β-DHTBZ。这些代谢物随后被代谢为硫酸盐或葡糖苷酸结合物。α-HTBZ 与β-HTBZ 是由羰基还原酶代谢而成，此种还原酶主要存在于肝脏。α-HTBZ 由 CYP450（细胞色素 P450）酶经过 O-去烷基作用而成，主要被 CYP2D6（细胞色素 P4502D6）代谢，有些则经 CYP1A2（细胞色素 P4501A2）代谢为次级代谢物 9-去甲基-α-DHTBZ。β-HTBZ 则主要被 CYP2D6 经 O-去烷基作用代谢形成 9-去甲基-β-DHTBZ。

体外实验显示丁苯那嗪、α-HTBZ 与β-HTBZ 对 CYP2D6、CYP1A2、CYP2B6（细胞色素 P4502B6）、CYP2C8（细胞色素 P4502C8）、CYP2C9（细胞色素 P4502C9）、CYP2C19（细胞色素 P4502C19）、CYP2E1（细胞色素 P4502E1）或 CYP3A（细胞色素 P4503A）无临床明显的抑制作用。体外实验显示丁苯那嗪或其代谢产物α-HTBZ、β-HTBZ、9-去甲基-β-DHTBZ 均不会产生临床明显的 CYP1A2、CYP3A4、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9 或 CYP2C19 诱导作用。

在具临床意义浓度的体内试验中，丁苯那嗪或其代谢物α-HTBZ、β-HTBZ、9-去甲基-β-DHTBZ 均不是 P-糖蛋白的底物或抑制剂。

排泄

丁苯那嗪口服后被肝脏广泛代谢，代谢物主要经肾脏排出。α-HTBZ、β-HTBZ 与 9-去甲基-β-DHTBZ 半衰期分别为 7 小时、5 小时与 12 小时。一项 6 例健康受试者的质量平衡试验显示，大约 75% 的剂量经尿排出，7-16% 的剂量在粪便中检出。未在人尿中发现丁苯那嗪原型药。α-HTBZ 或β-HTBZ 尿排出量不到给药剂量的 10%。尿中的代谢物大部分来自循环代谢物，包括 HTBZ 代谢物的硫酸盐、葡糖苷酸结合物以及氧化代谢产物。

特殊人群用药

性别

α-HTBZ 或β-HTBZ 的药代动力学显示，无明显性别差异。

肝功能损害患者

以 12 例轻至中度慢性肝功能损害患者（Child-Pugh，肝硬化患者的肝脏储备功能进行量化评估的分级标准，评分为 5-9）和 12 例年龄、性别匹配的肝功能正常的受试者为对象，比较研究丁苯那嗪单次给药 25 mg 剂量后的动向。在肝功能损害患者中，丁苯那嗪血浆浓度与α-HTBZ 浓度相当或更高，表明丁苯那嗪代谢为α-HTBZ 的程度明显减少。肝功能损害患者丁苯那嗪 C_max平均值比健康受试者的可检测峰值浓度高出 7 到 190 倍。肝功能损害患者中，丁苯那嗪的消除半衰期约为 17.5 小时。与同龄对照组相比，肝功能损害患者中α-HTBZ 和β-HTBZ 的 t_max稍有延迟（1.75 小时 vs1 小时），此外，α-HTBZ 和β-HTBZ 消除半衰期则有延长，分别约为 10 小时和 8 小时。比起同龄对照组，肝功能损害患者对α-HTBZ 和β-HTBZ 的暴露约高 30-39%。由于丁苯那嗪与其他循环代谢物暴露量增加的疗效与安全性未知，所以无法通过调整肝功能损害患者丁苯那嗪剂量确保用药安全。因此，肝功能损害患者禁用丁苯那嗪片（参见【用法用量】、【禁忌】以及【注意事项】）。

CYP2D6 不良型代谢者

未曾全面研究丁苯那嗪片及其代谢物在 CYP2D6 不良型代谢患者体内的药代动力学。 不过， 很可能其对 α-HTBZ 和 β-HTBZ 的暴露增加程度类似服用强效 CYP2D6 抑制剂的患者（分别为 3 倍和 9 倍）（参见【用法用量】以及【注意事项】）。

药物相互作用

CYP2D6 抑制剂

体外实验显示 α-HTBZ 和 β-HTBZ 是 CYP2D6 的底物。 一项以 25 例健康受试者为对象、 研究 CYP2D6 对丁苯那嗪及其代谢物药代动力学抑制作用的试验中，受试者在连续 10 天服用强效 CYP2D6 抑制剂帕罗西汀（20 mg/天）后，单次口服丁苯那嗪片 50 mg。 与单独服用丁苯那嗪片的受试者相比， 服用帕罗西汀的受试者， 其 α-HTBZ 的 C_max增加约 30%， AUC 增加约 3 倍； 其 β-HTBZ 的 C_max与 AUC 则分别增加 2.4 倍和 9 倍。 丁苯那嗪与帕罗西汀同时使用时， α-HTBZ 和β-HTBZ 的消除半衰期约为 14 小时。

强效 CYP2D6 抑制剂（如帕罗西汀、氟西汀、奎尼丁）明显增加这些代谢物的暴露量。中度或弱 CYP2D6 抑制剂如度洛西汀、特比萘芬、胺碘酮或舍曲林对丁苯那嗪片及其代谢物暴露量的影响尚未研究（参见【用法与用量】、【注意事项】以及【药物相互作用】）。

地高辛

地高辛是 P-糖蛋白的底物。一项针对健康受试者的研究显示，丁苯那嗪片（每日两次，每次 25 mg，为期 3 天）不影响地高辛的生物利用度，表明在此剂量下，丁苯那嗪片不会影响肠道 P-糖蛋白。体外实验显示丁苯那嗪或其代谢物均不是 P-糖蛋白抑制剂。

试验一

丁苯那嗪片对亨廷顿舞蹈症的疗效主要来自一项随机、双盲、安慰剂对照的多中心研究（试验一，84 位 HD 患者接受丁苯那嗪片（n = 54）或安慰剂（n = 30）治疗），该研究对象为诊断为 HD 的门诊病人。通过家族史、神经学检查以及基因检测来诊断 HD。治疗为期 12 周，包括 7 周的剂量调整期、5 周的剂量维持期、然后是 1 周的清洗期。丁苯那嗪片初始剂量为每日 12.5 mg，然后以每周增加日剂量 12.5 mg 的方式慢慢调整到舞蹈症得到有效控制、出现无法耐受的副作用或已达到 100 mg/天的最大剂量为止。

主要疗效指标为总舞蹈症评分，这是亨廷顿舞蹈症评分量表（UNHDRS）中的一个项目。在此评分标准中，舞蹈症评分以身体 7 个不同部位分为 0 到 4（0 代表没有舞蹈症），总评分从 0 到 28。

如图 1 所示，在剂量维持期间（9 周与 12 周评分平均值与基线值相比），丁苯那嗪组总舞蹈症评分减少约 5.0 单位，而安慰剂组减少约 1.5 单位。3.5 单位的治疗效果具有统计学意义。在该研究的第 13 周随访中（停用试验药物 1 周后），丁苯那嗪片治疗组的患者总舞蹈症评分回到基线值。

图 2 列出了丁苯那嗪片治疗组和安慰剂组达到 X 轴总舞蹈症评分降低程度的患者累积百分比。丁苯那嗪片治疗组患者曲线偏左（朝改善较多方向）， 表示舞蹈症评分改善程度较大。安慰剂组有 7% 患者获得 6 点以上改善，而丁苯那嗪片治疗组患者则有 50%。从基线到 12 周内达到至少减少 10 分、 6 分以及 3 分的患者百分比如下图所示。

医师评定的临床整体印象（ CGI）在统计学上支持丁苯那嗪片。一般而言，丁苯那嗪片治疗组与安慰剂组在功能性与认知能力方面没有区别。然而，一项以 25 项级分评估患者进行某些日常活动的功能性（UHDRS 第四部分）测量显示，丁苯那嗪片治疗组比安慰剂组减少较多，此差异具有统计学意义。一项以 3 项认知系列对 HD 患者认知功能（UHDRS 第二部分）的评估显示，丁苯那嗪片治疗组比安慰剂减少较多，但此差异不具统计学意义。

试验二

第二项对照研究在已经服用丁苯那嗪片开放治疗至少 2 个月（平均治疗时间为 2 年）的患者中进行。随机以相同剂量继续服用丁苯那嗪片（12 人）或安慰剂（ 6 人）， 3 天后比较其舞蹈症评分。虽然该试验两组比较值不具统计学意义（p = 0.1），但疗效评估值与试验一相似（约 3.5 单位）。

遗传毒性

丁苯那嗪和代谢产物α-HTBZ、β-HTBZ、9-去甲基-β-HTBZ 的体外细菌回复突变试验结果为阴性。在体外中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中，丁苯那嗪在代谢活化条件下可致染色体断裂。在体外中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验中，α-HTBZ、β-HTBZ 在有或无代谢活化条件下均可致染色体断裂。在体外人外周血单核细胞染色体畸变试验中，9-去甲基-β-HTBZ 在有或无代谢活化条件下未致染色体断裂。在采用雄性和雌性大鼠、雄性小鼠进行的体内微核试验中，丁苯那嗪在雄性小鼠和大鼠中结果为阴性，在雌性大鼠中结果不明确。

生殖毒性

生育力与早期胚胎发育试验中，雌性大鼠于交配前、交配期间至妊娠第 7 天经口给予丁苯那嗪 5、15 或 30 mg/kg/天，剂量大于 5 mg/kg/天[以 mg/m²计，该剂量低于人最大推荐剂量（MRHD）100 mg/天]时可致动情周期紊乱。雄性大鼠于交配前至交配期间经口给予丁苯那嗪 5、15 或 30 mg/kg/天（以 mg/m²，高剂量相当于 MRHD 的 3 倍），与未给药的雌性大鼠进行交配，未见对雄鼠的交配、生育力指数和精子参数（活力、数量、密度）的影响。由于大鼠给予丁苯那嗪后不能产生人体主要代谢物 9-去甲基-β-HTBZ，因此上述试验尚不足以评估丁苯那嗪对人类生育力的潜在损害。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠于器官发生期经口给予丁苯那嗪剂量达 30 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于 MRHD 的 3 倍），未见对胚胎/胎仔发育的明确影响。妊娠兔于器官发生期经口给予丁苯那嗪剂量达 60 mg/kg/天（以 mg/m²计，相当于 MRHD 的 12 倍），未见对胚胎/胎仔发育的影响。

围产期毒性试验中，大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予丁苯那嗪 5、 15 或 30 mg/kg/天，在 15、 30 mg/kg/天剂量下可见死产率和子代出生后死亡率增加，且在所有剂量下均可见幼仔成熟延迟，未获得大鼠围产期发育毒性的无影响剂量。试验最低剂量（5 mg/kg/天）低于 MRHD（以 mg/m² 计）。

由于大鼠经口给予丁苯那嗪后不产生丁苯那嗪人体主要代谢产物 9-去甲基-β-HTBZ， 因此， 该代谢产物直接给予妊娠和哺乳期大鼠。 妊娠大鼠于器官发生期经口给予 9-去甲基-β-HTBZ 8、 15 或 40 mg/kg/天， 15 和 40 mg/kg/天剂量下可见胚胎死亡率增加， 40 mg/kg/天剂量下可见子代动物体重减轻，同时可见母体毒性。 大鼠于器官发生期至哺乳期经口给予 9-去甲基-β-HTBZ 8、 15 或 40 mg/kg/天， 40 mg/kg/天剂量下可见妊娠期延长，死产率和子代出生后死亡率增加，子代体重减轻； 15、 40 mg/kg/天剂量下可见神经行为（活动增加，学习和记忆减退）以及生殖（窝仔数减少）损害； 40 mg/kg/天剂量下可见母体毒性。大鼠围产期发育毒性的无影响剂量（8 mg/kg/天） 下， 妊娠大鼠 9-去甲基-β-HTBZ 血浆暴露量（AUC）低于人在 MRHD 时的暴露量。

致癌性

p53 ^{+ /–}转基因小鼠连续 26 周经口给予丁苯那嗪 5、 15 或 30 mg/kg/天， 未见肿瘤发生率增加。

Tg.rasH2 转基因小鼠连续 26 周经口给予丁苯那嗪人体主要代谢产物 9-去甲基-β-HTBZ 20、 100 或 200 mg/kg/天， 未见肿瘤发生率增加。