妥泰（托吡酯片）

托吡酯是一种氨基磺酸酯取代的单糖。托吡酯抗癫痫的确切作用机理尚不明确。在对体外培养的神经元细胞进行电生理和生化研究中发现托吡酯的三个特性可能有助于其抗癫痫作用。

托吡酯可阻断因神经元持续去极化诱发的重复发放的动作电位，此作用有时间依赖性，表明托吡酯可以状态依赖性地阻断钠通道。托吡酯可以增加γ-氨基丁酸（GABA）激活 GABAA 受体的频率，加强 GABA 诱发的氯离子内流进入神经元，表明托吡酯可增强这种抑制性中枢神经递质的作用。

上述作用不被苯二氮䓬类拮抗剂如氟马西尼阻断，托吡酯也不增加通道开放的持续时间，表明托吡酯与苯巴比妥调节 GABAA 受体的方式不同。

由于托吡酯的抗癫痫特性与苯二氮䓬类药物明显不同，它可能是调节对苯二氮䓬不敏感的 GABAA 受体亚型。托吡酯可拮抗海人藻酸（Kainate）激活兴奋性氨基酸（谷氨酸）受体的 Kainate/AMPA（α-氨基-3-羟基-5-甲基异噁唑-4-丙酸）亚型的作用，但对 N-甲基-D-天冬氨酸（NMDA）的 NMDA 受体亚型活性无明显影响。托吡酯的上述作用在 1μM-200μM 范围内与浓度相关，在 1μM-10μM 内作用极小。

此外，托吡酯可抑制碳酸酐酶的一些同工酶。这一药理作用比已知的碳酸酐酶抑制剂乙酰唑胺作用弱很多，不被认为是托吡酯抗癫痫作用的主要机制。

在动物研究中发现，托吡酯对最大电休克癫痫发作试验（MES）中的大鼠及小鼠有抗惊厥作用，对啮齿类动物的癫痫模型有效，这些模型包括自发癫痫大鼠（SER）的强直性及失神样癫痫发作，以及刺激杏仁核或全身缺血诱导的大鼠强直性及阵挛性癫痫发作模型。托吡酯对由 GABAA 受体拮抗剂戊四氮诱导的阵挛性癫痫的阻断作用相对较弱。

在小鼠中的研究表明托吡酯与卡马西平或苯巴比妥合用时显示有协同抗惊厥作用，与苯妥英合用时显示抗惊厥效果有相加作用。在有良好对照的加用治疗临床试验中，未观察到托吡酯血浆浓度与其临床疗效间的相关性。未观察到托吡酯在人体中产生耐受性。

与其它抗癫痫药物比较，托吡酯的药代动力学特点为：药代动力学呈线性，主要经肾清除，半衰期长，蛋白结合率低，无活性代谢物。

托吡酯对肝药酶的诱导作用弱，食物不影响药物吸收，不需要进行定期的血药浓度监测。在临床研究中发现，托吡酯的血药浓度与疗效或不良反应之间无相关性。

托吡酯口服后吸收迅速、完全。健康受试者口服托吡酯 100 mg 后可在 2-3 小时（T_max） 后达到平均血浆峰值浓度（C_max）1.5 μg/mL。根据在尿中测定放射标记物的回收率得出口服 100 mg¹⁴C-托吡酯的平均吸收率为 81%。食物对托吡酯的生物利用度无临床上显著的影响。一般治疗量下，托吡酯的血浆蛋白结合率约为 13-17%。托吡酯在红细胞上的结合位点容量较低，血浆浓度在 4 μg/mL 以上时即可使其饱和。分布容积与剂量呈负相关。单次给药剂量在 100-1200 mg 范围内，其平均表观分布容积为 0.80-0.55L/kg。观察到性别影响分布容积，女性的分布容积约为男性的 50%。这与女性病人体脂含量百分比高于男性有关，无临床意义。

在健康志愿者中托吡酯被少量代谢（约等于 20%）。在合用具有药物代谢酶诱导作用的抗癫痫药的患者中有近 50% 的托吡酯被代谢。从人体的血浆、尿和粪中分离、定性及鉴别得出 6 种经羟基化作用、水解作用和葡糖醛酸化作用形成的托吡酯的代谢产物。在给予¹⁴C-托吡酯后，每种代谢产物在放射标记的排泄物总量中含量不到 3%。对保留了托吡酯大部分结构的其中 2 种代谢产物进行实验发现它们几乎无抗惊厥活性。

在人体中原形托吡酯及其代谢产物主要经肾脏清除（至少为剂量的 81%）。约有 66% 的¹⁴C-托吡酯在 4 天内以原形从尿中排泄。口服托吡酯 50 mg、每日 2 次，和口服 100 mg、每日 2 次，其平均肾脏清除率分别约为 18 mL/分和 17 mL/分。在大鼠研究中显示，肾小管对托吡酯具有重吸收作用。在与苯甲酸合用时，托吡酯的肾脏清除率显著提高。总体来说，口服后，人体的血浆清除率约为 20-30 mL/分。

托吡酯血浆浓度的个体差异很小，因此可预测其药代动力学。健康志愿者单次口服托吡酯 100-400 mg 时，呈线性药代动力学特性，血浆清除率保持恒定，药-时曲线下面积随剂量成比例增加。肾功能正常的患者可在 4-8 天达到稳态血浆浓度。健康受试者口服托吡酯 100 mg，每日 2 次，其平均 C_max为 6.76 μg/mL。口服托吡酯 50 mg 和 100 mg，每日 2 次后，其平均血浆消除半衰期约为 21 小时。根据托吡酯片在中国健康志愿者中的相对生物利用度研究报告，托吡酯片的平均血浆消除半衰期相对较长（随机交叉口服单剂量 100 mg 的国产和进口托吡酯片，t_1/2分别为 30.19±5.01 h 和 31.07±4.67 h）。

口服托吡酯 100-400 mg，每日 2 次，同时服用苯妥英或卡马西平，则血浆浓度随剂量增加而相应增高。

对于中重度肾功能受损的患者（CLcr<70 mL/分），托吡酯的血浆清除率和肾脏清除率降低。在晚期肾病的患者中，托吡酯的血浆清除率降低。与肾功能正常的患者相比，肾功托吡酯片 25 mg 和 100 mg 生产场地变更能受损的患者在给予相同剂量托吡酯后的血浆稳态药物浓度较高。血液透析可有效地清除血浆中的托吡酯。

伴有中度至重度肝损伤的患者，其托吡酯的血浆清除率平均下降 26%。肝功能受损患者应慎用本品。

在无潜在肾病的老年患者中，托吡酯的血浆清除率无变化。

儿童使用本品进行加用治疗时和成人一样，其药代动力学呈线性，清除率和剂量无关且稳态血浆浓度的增加与剂量成比例。然而，儿童有较高的清除率及较短的消除半衰期。因此，同剂量（mg/kg）的托吡酯其血浆浓度儿童要低于成人。与成人一样，肝酶诱导性抗癫痫药将降低托吡酯的稳态血浆浓度。

临床对照试验的结果显示，单药治疗患有癫痫的成人和儿童（6 岁及以上），加用治疗患有部分性发作的成人和 2-16 岁儿童，本品的疗效。

在 4 个多中心随机双盲平行试验中对托吡酯单药治疗新诊断为癫痫的成人和 6 岁及以上儿童患者的疗效进行了评价。EPMN-106 试验由 487 名（年龄在 6-83 岁之间）新诊断为癫痫（部分性发作或全面性发作）的未使用过抗癫痫药物的患者组成。患者被随机分成托吡酯 50 mg/日和 400 mg/日两组。患者继续留在双盲阶段，直到患者第一次出现部分性发作或全面性强直阵挛发作的情况，或直到最后一名患者随机入组后完成 6 个月的治疗，或达到试验方案制定的退出标准。主要的疗效评价是对比双盲期内本品两剂量组出现第一次部分性发作或全面性强直阵挛发作时间。通过比较出现第一次癫痫发作时间的 Kaplan-Meier 生存曲线，表明给与本品 400 mg/日组优于 50 mg/日组（p = 0.0002，LogRank 检验）。而且曲线上的分离表明高剂量组的优势出现在剂量调整的早期，而且在随机分组两周后即存在显著性差异（p＝0.046），此时随着每周的剂量调整，高剂量组的患者已经达到本品的最大剂量 100 mg/日。根据 Kaplan-Meier 的测定，在治疗期 6 个月和一年内，高剂量组持续无癫痫发作患者的比例都优于低剂量组，分别为 82.9% 和 71.4%（p = 0.005）；75.7% 和 58.8%（p = 0.001）。入组后两组首次癫痫发作时间的风险比值比为 0.516（95% 置信区间：0.364-0.733）。第一次癫痫发作时本品的治疗效果在由于种族、年龄、性别、地理位置、体重基线、癫痫类型、诊断时间、基线 AED 使用确定的不同患者亚组之间是一致的。

在 YI 试验中，单中心治疗 15-63 岁之间患有部分性发作的难治性癫痫患者（48 例），由现有的治疗转变为本品单药治疗 100 mg/日或 1000 mg/日。高剂量组的治疗效果在统计学上优于低剂量组。54% 高剂量组患者与 17% 低剂量组患者达到了单药治疗，治疗剂量差别存在显著的差异（p = 0.005）。高剂量组在退出的平均时间上也有明显的优势（p = 0.002）。研究者和客观临床疗效总体评价在统计学上更倾向于高剂量组（ ≤ 0.002）。

EPMN-104 试验中，新诊断患有癫痫的成人和儿童（6-85 岁，252 例）根据他们的体重随机分为低剂量组（25 或 50 mg/日）和高剂量组（200 或 500 mg/日）。总体上看，在双盲治疗期 54% 的高剂量组患者和 39% 低剂量组患者癫痫无发作（p = 0.022）。在癫痫发作频率的分布上和经过 3 次托吡酯血浆浓度梯度后癫痫首发时间的差异上，高剂量组也优于低剂量组（p = 0.015）。

EPMN-105 试验中，新诊断为癫痫的 6~84 岁的患者（613 例）接受本品 100 mg/日或 200 mg/日，或接受标准抗癫痫药物治疗（卡马西平或丙戊酸）。其治疗使这些患者癫痫发作频率降低的疗效至少和卡马西平或丙戊酸的相当，两组间的差异的 95% 置信区间很小，甚至涵盖 0，说明两组间无统计学显著性差异。同时也比较了终点时两组间的临床效用和效果，包括退出时间、癫痫无发作患者的比例和第一次癫痫发作的时间。

完成 YI 和 EPMN-104 双盲期试验的 320 名患者（其中 32 名小于等于 16 岁）入组到长期治疗阶段，多数患者接受本品治疗 2-5 年。这些研究显示，在单药治疗的长期阶段，本品疗效稳定。长期治疗剂量没有明显的变化同时本品的疗效不因长期给药而下降。

在 6 个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗成人部分性癫痫发作的疗效进行了评价，比较有部分性癫痫发作伴有或不伴有继发性全面性发作的癫痫患者在两个服用可变托吡酯剂量与安慰剂对照研究和四个单一托吡酯剂量与安慰剂对照研究的疗效。

在这些试验中，患者除服用托吡酯或安慰剂外，最多允许服用 2 种其它抗癫痫药。在每个试验的 4-12 周基线期间，患者稳定在所合用的抗癫痫药的最佳剂量。将基线期部分性癫痫发作至少 12 次（12 周的基线期为 12 次，8 周的基线期为 8 次，4 周的基线期为 3 次）的患者，伴有或不伴有继发性全面性癫痫发作，随机分配到安慰剂组或指定剂量的托吡酯片剂组，另外同服其它抗癫痫药。

随机分组之后，开始双盲治疗期。其中 5 个试验，治疗从每日接受 100 mg 活性药开始，随后，每周或隔周的增加剂量是 100 或 200 mg/日，直到达到指定剂量，除非患者因不耐受而不能增加剂量。第六个试验（119 例），本品的首剂量为 25 或 50 mg/日，随后每周的增量为 25 或 50 mg/日，直到达到目标剂量 200 mg/日。剂量调整期后，患者进入 4.8 或 12 周的稳定期。表 11 列出了稳定期各剂量组中的患者数、剂量的均值和中位数。

在 1 个多中心、随机、双盲、安慰剂对照临床试验中对托吡酯加用治疗儿童部分性癫痫发作的疗效进行了评价，以比较有部分性癫痫发作，伴有或不伴有继发性全面性发作的儿童患者服用托吡酯和安慰剂的疗效。

在本研究中，患者在服用托吡酯片剂或安慰剂外最多允许服用 2 种抗癫痫药（AED）。研究中患者在 8 周基线期内稳定合用 AED 的最佳剂量。在基线期，出现至少 6 次部分性发作伴有或不伴有继发性全面性发作的患者被随机分配到安慰剂组或托吡酯片剂组，另外同服其它 AED。

随机分组后，开始治疗的双盲期。患者以每日服用活性药 25 或 50 mg 开始；然后隔周增加剂量 25 mg 到 150 mg/日，直到达到指定剂量 125、175、225 或 400 mg/日。这一剂量是根据患者体重，大约 6 mg/kg 每日计算的，除非因无法耐受剂量而不能继续加量。剂量调整后，患者进入 8 周的稳定治疗期。

在所有加用试验中，计算了整个双盲期较基线期癫痫发作频率的减少。表 12 列出了癫痫发作次数减少百分率的中位数以及治疗组中治疗有效者的百分数（癫痫发作次数减少至少 50% 的患者百分数）。

在这些试验中，对托吡酯片剂的抗癫痫疗效进行亚群分析表明，性别、种族、年龄、基线期癫痫发作次数及合用的抗癫痫药对托吡酯的影响无差异。

托吡酯 Ames 试验、体外小鼠淋巴瘤试验、体外大鼠肝细胞程序外 DNA 合成试验、体外人淋巴细胞和体内大鼠骨髓染色体畸变试验结果均为阴性。

托吡酯在剂量高达 100 mg/kg[以 mg/m²计算，相当于人体推荐剂量（RHD）400 mg/日的 2.5 倍）时未见对雄性或者雌性大鼠生育力的不良影响。

托吡酯在临床相关剂量下对多种动物种属具有选择性发育毒性，包括致畸性。

妊娠小鼠在器官形成期口服给予托吡酯 20、100、500 mg/kg（按照 mg/m²计算，低剂量大约相当于 RHD 的 0.2 倍），所有剂量组胎鼠畸形（主要是颅面部缺陷）发生率升高；500 mg/kg 剂量组胎鼠体重减轻且骨骼骨化降低，同时母鼠体重增量降低。

妊娠大鼠于器官形成期经口给予托吡酯 20、100、500 mg/kg 或者 0.2、2.5、30、400 mg/kg，在 400 mg/kg（以 mg/m²计算，相当于 RHD 的 10 倍）或者更高剂量时子代肢体畸形（缺趾、短肢和无肢）发生率升高；在低至 20 mg/kg 的剂量（以 mg/m²计算，相当于 RHD 的 0.5 倍）时可观察到胚胎毒性（胎鼠体重降低、结构变异发生率升高）；在 400 mg/kg 及更高剂量时可见母体毒性的临床体征，在 100 mg/kg 或者更高剂量时母鼠体重增量降低。

家兔于器官形成期经口给予托吡酯 20、60、180 mg/kg 或者 10、35、120 mg/kg），在 35 mg/kg（以 mg/m²计算，相当于 RHD 的 2 倍）或者更高剂量时胚胎/胎仔死亡率升高，在 120 mg/kg（以 mg/m²计算，相当于 RHD 的 6 倍）剂量时观察到致畸作用（主要是肋骨和脊椎畸形）；在 35 mg/kg 及更高剂量时观察到母体毒性（体重增量降低、临床体征和/或死亡）。

雌性大鼠在妊娠晚期和整个哺乳期间给予托吡酯 0.2、4、20、100 mg/kg 或 2、20、200 mg/kg，200 mg/kg（以 mg/m²计算，相当于 RHD 的 5 倍）剂量时子代存活能力下降且身体发育迟缓，2 mg/kg（以 mg/m²计算，相当于 RHD 的 0.05 倍）及更高剂量时子代在离乳前和/或离乳后体重增量降低；在 100 mg/kg 及更高剂量时出现明显的母体毒性（体重增量降低、临床体征）。

在包括出生后阶段的大鼠胚胎/胎仔发育毒性试验（在器官形成期给予 0.2、2.5、30、400 mg/kg；如前所述）中，400 mg/kg（以 mg/m²计算，相当于 RHD 的 10 倍）剂量时幼鼠身体发育迟缓，30 mg/kg（以 mg/m²计算，相当于 RHD 的 1 倍）及更高剂量时幼鼠的体重增量持续性降低。

小鼠掺食法给予托吡酯 20、75 和 300 mg/kg 的 21 个月，观察到膀胱肿瘤发生率升高。在 300 mg/kg 组的雄性和雌性小鼠中，膀胱肿瘤发生率具有统计学意义的显著性升高，这主要是由组织形态学上仅见于小鼠的平滑肌肿瘤的发生率升高所致。给药 300 mg/kg 小鼠的血浆暴露量大约是托吡酯单药疗法患者人体推荐剂量（RHD）400 mg 的稳态暴露量的 0.5-1 倍，是接受 400 mg 托吡酯合用苯妥英患者的托吡酯稳态暴露量的 1.5-2 倍。尚不确定该结果和人类致癌风险的相关性。在大鼠中，托吡酯最高剂量达 120 mg/kg（以 mg/m²计算，大约相当于 RHD 的 3 倍）经口给药长达 2 年，未见致癌性。

幼龄大鼠于出生后第 12 天至 50 天经口给予托吡酯 30、90、300 mg/kg，高剂量（以 mg/m²计算，大约相当于儿童最大推荐剂量 9 mg/kg 的 5-8 倍）时骨生长板厚度减少。