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Rx医保乙类

加乐显（钆布醇注射液）

Gadobutrol Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2009年10月10日|修改日期：2020年9月2日

警告：肾源性系统性纤维化（NSF）含钆对比剂（GBCAs）会增加药物清除功能受损患者发生肾源性系统性纤维化（NSF）的风险，对于这些患者，应避免使用含钆对比剂（GBCAs），除非必须为提高诊断的可信度且不能通过非对比增强磁共振检查（MRI）或其它方法获得。NSF是以损害皮肤、肌肉或内脏器官为特征的，影响生命功能甚至致命的纤维化疾病。 •在以下患者中，肾源性系统性纤维化的风险最高： -急性或慢性重度肾功能不全（肾小球滤过率GFR<30 mL/min/1.73m2）或 -因肝肾综合征所致的或在肝移植手术期间出现的任何程度的急性肾功能不全在使用前，建议通过询问病史和/或实验室检查，对所有此类患者进行筛查，确定有无肾功能不全。钆沉积线性和大环类含钆对比剂（GBCAs）均会在大脑及其他组织中发生痕量钆沉积。动物实验研究显示在重复使用GBCAs之后，线性GBCAs的沉积量比大环类高。本品为大环类GBCA。

成份

本品主要成份为钆布醇

化学名称：10-(2,3-二羟基-1-羟甲基丙基)-1,4,7,10-四氮杂环十二烷-1,4,7-三乙酸,钆复合物

化学结构式：

分子式：C₁₈H₃₁GdN₄O₉

分子量：604.72

所用辅料：钙钠布醇、氨丁三醇、盐酸、注射用水

规格

（1）7.5 mL：4.5354 g

（2）15 mL：9.0708 g

适应症

用于诊断，仅供静脉内...登录

用法用量

钆布醇注射液应由具有...登录

禁忌

对本品的组成成分过敏者禁用。对其它钆螯合物有过敏反应或可疑过敏反应史的患者也不应使用本品。

注意事项

•对驾驶和机械操作能...登录

药理作用

ATC-Code： V08CA09

作用机制：

钆布醇注射液是一种用于磁共振成像（MRI）的顺磁性对比剂，对比增强效果是由钆布醇产生的，钆布醇是一个非离子型化合物，由钆（III 价）和大环配基二羟基-羟甲基丙基-四氮杂环十二烷-三乙酸（布醇）构成。

药效学作用：

在临床剂量下，钆布醇能导致组织液中质子的弛豫时间缩短。在 pH7，磁场强度为 0.47T 和 40 ℃ ，弛豫率（r1）约为 5.61/（mmol sec）-由血浆中质子的自旋-晶格弛豫时间（T1）的所决定，弛豫率（r2）约为 6.51/（mmol sec）-由自旋-自旋弛豫时间（T2）的影响所决定。弛豫率仅轻度依赖磁场强度。

钆布醇不能通过完整的血脑屏障，因此不会在健康脑组织或具有完整血脑屏障的病灶中蓄积。如果钆布醇局部组织浓度高，T2 效应可引起信号强度减弱。

1.0mmol/mL 钆布醇注射液的理化常数列表如下：

药代动力学

吸收和分布

钆布醇迅速分布到细胞外间隙，血浆蛋白结合可以忽略不计。

剂量为 0.1mmol 钆布醇/kg 体重时，注射 2 分钟后测得平均血浆浓度为 0.59mmol 钆布醇/L，注射 60 分钟后为 0.3mmol 钆布醇/L。

代谢

钆布醇不发生代谢。

清除

钆布醇的血浆浓度下降，平均终末半衰期为 1.81 小时（范围为 1.33-2.13 小时）。

钆布醇以原形形式经肾排泄。肾外清除可忽略不计。

健康人的钆布醇肾脏清除率为 1.1-1.7 ml·min^-1·kg^-1，与菊粉的肾脏清除率相当，显示了钆布醇主要通过肾小球滤过作用排出。

超过给药剂量 50% 的药物在给药 2 小时内经尿液排出体外。

线性/非线性

人体中，钆布醇的药代动力学是剂量成比例的（如，Cmax，AUC），且为剂量非依赖性的（如 Vss，t_1/2）。

临床试验

•中枢神经系统成像

钆布醇注射液在颅脑和脊髓成像（包括脑灌注）方面共进行了包括中国在内的 7 项 III 期临床研究。这些研究共入组 928 例患者，临床研究中有效性评估的目的均是为了证实静脉给予钆布醇注射液后颅脑和脊髓病变区域在 T1 加权像产生足够的信号增强，脑灌注 T2*加权像产生充分的信号缺失。所有的研究中均与 MRI 平扫进行比较，大部分研究中与已批准上市的细胞外磁共振对比剂进行比较。

国外关键性 III 期临床研究的有效性数据

成像技术指标：在不同的钆布醇浓度下，大多数患者注射对比剂后，颅脑和脊髓病灶的 T1 加权像信号均有增强，对比增强的信噪比和对比噪声比的升高有明显的剂量依赖性，剂量至 0.3mmol/kg 时尚未达到饱和。在脑灌注研究中，应用 T2*快速梯度回波（GRE）序列，在注射对比剂后观察到预期的信号缺失，且呈现明显的剂量依赖性。在浓度为 1.0mmol/ml，剂量为 0.3mmol/kg 时可以得到理想的结果。

诊断准确性：在所有应用常规 T1 加权像的研究中，与平扫相比，在给予钆布醇注射液后，所有与诊断准确性相关的参数的提高都表现出剂量依赖性。46%-97 % 的患者在给予钆布醇注射液进行对比增强后在病灶大小及病灶边界方面获得了进一步的信息。在病灶检出方面，已证实 0.1mmol/kg 的剂量具有很高的有效性。在病灶的显示方面，与钆双胺和钆特醇进行的对照研究证实，钆布醇注射液与钆双胺和钆特醇对病灶的诊断效能相当。

诊断信心：在部分研究中对诊断信心进行了评价，结果表明与 MRI 平扫相比，在给予 0.1mmol/kg 的钆布醇注射液后，在 85%-90% 的患者中诊断信心得到提高。在评估诊断信心的两项研究中，给予钆布醇注射液进行对比增强后分别有 61% 和 43% 的患者的诊断信心提高程度被评估为“好”或“非常好”，钆布醇注射液和钆双胺之间没有明显差异。

对治疗计划的影响：在两项研究中，在给予 0.1mmol/kg 钆布醇注射液对比增强后分别有 15.7% 和 18.2% 的患者因为影像学诊断的结果而改变了治疗计划。进一步的亚组分析表明，大多数治疗计划的改变是根据给予标准剂量的钆布醇注射液后的诊断作出的，其中包括脊髓肿瘤（25%）、多发性硬化（25%）以及在平扫中无法评估的病灶（34%）。在原发性脑肿瘤患者中，有 13.7% 改变了治疗计划；在脑转移瘤患者中，有 12.5% 改变了治疗计划。

中国患者中中枢神经系统成像的有效性和安全性（报告编号 A40215，研究编号 309761）

这是一项在已知或怀疑有中枢神经系统病变的中国患者中比较两种细胞外磁共振对比剂，即钆布醇注射液（1.0M）与钆喷酸葡胺注射液（0.5M）的研究。患者随机单次给予剂量为 0.1mmol/kg 体重的钆布醇注射液或钆喷酸葡胺注射液（注射体积：钆布醇注射液为 0.1 mL/kg 体重，钆喷酸葡胺注射液为 0.2 mL/kg 体重）。该研究的主要目的是比较分别使用两种对比剂前后对比噪声比（CNR，主要有效性变量）的变化，证实钆布醇注射液非劣效于钆喷酸葡胺注射液。

研究结果显示在对比增强前后磁共振成像的对比噪声比（CNR）的变化方面，钆布醇注射液非劣效于钆喷酸葡胺注射液，且具有统计学意义；钆布醇注射液组 CNR 变化均值高于钆喷酸葡胺注射液组。对于该研究的次要有效性指标（对比增强后检出的病变数目的变化、诊断信心的变化、病灶对比增强程度和病灶边界显影的变化），根据研究者和 3 名独立的盲法读片者（盲法读片者不知道患者的所有临床信息）的评估，使用钆布醇注射液对比增强后的各项指标均有明显提高。通过与钆喷酸葡胺注射液的比较，证实钆布醇注射液在中枢神经系统病变成像诊断方面，是一种有效的对比剂。

该研究无死亡病例或严重不良事件。研究药物注射后所有的不良事件均为轻度。在 71 名给予钆布醇注射液的患者中有 2 名（2.8%）报告了 4 例不良事件，在 75 名给予钆喷酸葡胺注射液的患者中有 4 名（5.3%）报告了 4 例不良事件。每组各有 1 例不良事件被研究者判断与研究药物“可能相关”（钆布醇注射液组 1 例为失眠，钆喷酸葡胺注射液组 1 例为红斑），其它不良事件均与研究药物无关或不可能相关。从基线到注射对比剂后 20-28 小时的随访期间，钆布醇注射液组有 1 名患者报告了有临床相关性的实验室参数改变（SGPT 和 SGOT 升高，报告了不良事件，但判断与研究药物无关）。该研究中未观察到有临床意义的生命体征改变。24 小时随访期内体格检查与基线相比未发现异常改变。

•对比增强磁共振血管造影（CE-MRA）

对于钆布醇注射液（1.0M）在对比增强磁共振血管造影（CE-MRA）的适应症国外共进行了三项临床研究。在其中两项 III 期临床研究中，将钆布醇注射液（1.0M）CE-MRA 与血管成像的金标准-动脉数字减影血管造影术（i.a.DSA）进行了比较；在另外一项临床研究中，比较了钆布醇注射液与钆喷酸葡胺注射液在 CE-MRA 中的有效性。三项研究共招募了 466 例患者，对于钆布醇注射液（1.0M）的诊断有效性的评估均基于研究者和多位独立的盲法读片者的评估（盲法读片者不知道患者的所有临床信息）。

两项关键性 III 期临床研究的有效性数据

两项 III 期临床研究通过与动脉数字减影血管造影（i.a.DSA）进行比较，评估钆布醇注射液对于 CE-MRA 的诊断效能。研究的主要目的是为了评估两种方法对特定血管段的相关临床诊断的符合率。在其中的一项研究中，根据预先规定的程序而入组的体部动脉已知或疑有血管病变的患者中，进行主要有效性变量评估的血管段包括：髂总或髂外动脉 82 例、颈内动脉 60 例、主动脉 20 例、肾动脉 10 例、锁骨下动脉和肠系膜动脉各 2 例，几乎包括了所有的大血管。另一项研究针对外周动脉，包括髂外动脉或股浅动脉，因此包括了膝盖以上的最重要的血管段。在这两项研究中，根据研究者及所有 3 个盲法读片者的评估，使用钆布醇注射液进行 CE；MRA 和 DSA 对特定血管段的相关临床诊断的符合率的 95% 置信区间下限均达到统计学意义，证实了钆布醇注射液在体动脉和外周动脉 CE-MRA 的诊断效能与 i.a.DSA 相当。

中国患者 CE-MRA 适应症的有效性和安全性（报告编号 A40727，研究编号 309762）

这是一项在不同身体区域已知或疑有动脉血管病变的中国患者中进行的比较两种细胞外磁共振对比剂，即钆布醇注射液 1.0M（0.1mmol/kg 体重，对于多个 FOV 最高达 0.3mmol/kg 体重）和钆喷酸葡胺注射液 0.5M（0.1mmol/kg 体重，对于多个 FOV 最高达 0.3mmol/kg 体重）的随机、对照、交叉的临床研究。该研究在三个动脉血管区域检测血管狭窄和闭塞性病变：颈动脉或其它主动脉弓上血管（身体区域 1）、肾动脉（身体区域 2）和外周动脉（身体区域 3）。

该研究的主要目的是为了证实在给予同等剂量钆的情况下，钆布醇注射液（1.0M）对比增强后在不同的动脉血管区域中达到诊断级图像质量（评估为“好”或“极好”）的血管段的数目非劣效于钆喷酸葡胺注射液（0.5M）。

表 4. 达到诊断级图像质量的血管段的均值、均值比及单侧 95% 置信区间-所有血管段-PPS 人群

研究者的评估证实钆布醇注射液（1.0M）对比增强后达到诊断级图像质量的血管段的数目非劣效于钆喷酸葡胺注射液（0.5M）。平均读片者和大多数盲法读片者（读片者 1 和读片者 2）的评估也证实了这一结论。

该研究中无死亡病例或严重不良事件。研究药物注射后所有的不良事件均为轻度或中度。在入组的 83 名患者中，给予钆布醇注射液的 78 名患者中有 7 名（9.0 %）报告了不良事件，给予钆喷酸葡胺注射液的 81 名患者中有 7 名（8.6%）报告了不良事件。经过研究者评估，给予钆布醇注射液的 78 名患者中有 4 名患者（5.1%）的 4 例不良事件（恶心、丘疹、上肢痛、血压升高）与钆布醇注射液可能相关。给予钆喷酸葡胺注射液的 81 名患者中有 4 名患者（4.9%）的 2 例不良事件（热感、皮疹）与钆喷酸葡胺注射液很可能相关，4 例不良事件（心悸、呕吐、蛋白尿和外周性水肿）与钆喷酸葡胺注射液可能相关。在给予钆布醇注射液或钆喷酸葡胺注射液后，实验室参数、生命体征和体格检查均未发现临床相关性的改变。

•全身病变成像的有效性

亚洲患者中的有效性（报告 A51205、A57550，研究 13297）

这是一项多国（包括中国、日本和韩国）、平行组比较的 3 期临床研究，旨在评估与注射钆喷酸葡胺注射液相比，亚洲患者单次注射钆布醇注射液（1.0M）后，身体/四肢部位（包括乳腺、心脏、腹部、肾脏、盆腔或四肢）对比增强 MRI 的有效性和安全性。共有 178 名和 185 名患者分别接受钆布醇注射液和钆喷酸葡胺注射液注射。

本研究的主要目的是为了证实，与平扫联合 0.1mmol/公斤体重的钆喷酸葡胺增强扫描相比，平扫联合等摩尔剂量的钆布醇增强 MRI 检查在增强程度、边界显影和病变内部形态三个评估指标方面的非劣效性。这三个评估指标综合起来，可以用于评价 MRI 检查对与身体/四肢部位病变的检测和显影能力。在钆布醇注射液和钆喷酸葡胺注射液组中，汇总（平扫 + 增强）影像的 3 个显影参数的总评分（平均值±标准差）分别为 9.39±1.06 和 9.34±1.23。统计分析证明，在病变显影方面，钆布醇注射液不劣于钆喷酸葡胺注射液。

在这项研究的 363 名病人中，共有 203 名中国患者接受研究药物（100 名接受钆布醇注射液，103 名接受钆喷酸葡胺注射液）。结果表明，在中国人群中评估钆布醇注射液增强 MRI 的病变显影能力时，该人群中的效能与亚洲患者相似。在这个亚人群中，钆布醇注射液和钆喷酸葡胺注射液组的汇总（平扫 + 增强）影像的 3 个显影参数的总评分（平均值±标准差）分别为 9.50±1.05 和 9.29±1.32。统计分析证明，在中国人群中，钆布醇注射液在病变显影方面不劣于钆喷酸葡胺注射液。

盲法阅片者对钆布醇注射液和钆喷酸葡胺注射液汇总影像的 3 个显影参数的总评分以及二者差异的 95％CI（符合方案分析集）

在中国患者和亚洲患者中，钆布醇注射液的显影性能相当，中国患者的平均评分从平扫影像的 6.63 增至平扫增强联合影像的 9.50（差异为 2.85），亚洲患者的平均评分从平扫影像的 6.59 增至平扫增强联合影像的 9.39（差异为 2.77）。

在中国人群中，钆布醇注射液组的 2 名受试者（2.0％）（2 例不良事件）和钆喷酸葡胺注射液组的 1 名受试者（1.0％）（5 例不良事件）报告了药物相关的 TEAE。在钆布醇注射液组中，研究者报告了口干和蛋白尿阳性（各有 1 例受试者报告，1.0％）为药物相关的 TEAE。在钆喷酸葡胺注射液组中，研究者报告期外收缩、恶心、呕吐、胸部不适和冷汗（由同 1 例受试者报告，1.0％）为药物相关的 TEAE。

•儿童人群

目前已经在 138 例接受中枢神经系统、肝脏和肾脏 CE-MRI 或 CE-MRA 检查的儿童受试者以及 44 例接受身体各部位 CE-MRI 常规检查的 0 至 2 岁受试者（包括足月新生儿）中完成了两项单剂量给药 I/III 期研究。在研究评估的所有参数中，均证实了诊断的有效性和诊断信心的提高，各年龄组的儿童之间没有差异，与成人相比也没有差异。

毒理研究

临床前常规的安全药理学试验、重复剂量毒性试验、遗传毒性试验和潜在接触致敏性试验结果没有显示出对人体的特殊危害。

生殖毒性

重复静脉给药可在大鼠和兔中造成胚胎发育延迟；在猴和家兔中，仅在剂量水平达到诊断剂量的 8-16 倍（基于体表面积）或 25 至 50 倍（基于体重）时，才会发生胚胎致死增加。未知单次给药是否会引起这些影响。

局部耐受性和潜在接触-致敏作用

实验性局部耐受性研究中，单次及重复静脉给药和单次动脉给药不会引起不良反应。周围、皮下和肌肉内给药显示，不慎的静脉周围注射可能引起轻微的局部反应。

接触-致敏作用的研究未显示本品的潜在致敏可能。

安全药理学

临床前心血管安全药理学研究中，伴随应用的剂量，可观察到血压和心肌收缩力的瞬间升高。

在用动物（狗）观察心血管作用时，分别在相近（0.25mmol/kg）和高于（1.25mmol/kg）最大临床暴露水平的剂量下，血压（5% 和 10%，高于生理盐水对照）和心肌收缩力（5% 和 16%，高于生理盐水对照）呈剂量依赖的一过性增加。

心血管安全药理学研究和临床 I 期试验均表明当给予患者 3 至 8 倍于正常剂量的钆布醇注射液时有阻断心脏钾通道和影响心脏复极化的作用，因此，不排除钆布醇注射液在个体患者中引起尖端扭转型室性心动过速的可能性。

这些作用在临床推荐剂量时，未在人体中观察到。

上市许可持有人

Bayer Vital GmbH

生产企业

Bayer AG

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