雅美罗（托珠单抗注射液）

80 mg/4 mL；

200 mg/10 mL；

400 mg/20 mL

本品禁用于已知对托珠单抗或者对任何辅料发生超敏反应的患者。

感染活动期患者（参见【注意事项】一般事项：感染）。

托珠单抗是免疫球蛋白 IgG1 亚型的重组人源化抗人白介素 6（IL-6）受体单克隆抗体。托珠单抗结合可溶性及膜结合的 IL-6 受体（sIL-6R 和 mIL-6R），并抑制 sIL-6R 和 mIL-6R 介导的信号传导。IL-6 是一个多功能促炎性细胞因子，由 T 细胞、B 细胞、淋巴细胞、单核细胞及成纤维细胞等多种类型的细胞产生，IL-6 参与多种生理过程，如激活 T 细胞、诱导分泌免疫球蛋白、启动肝脏急性期蛋白合成，以及刺激造血前体细胞的增殖及分化。IL-6 也由滑膜及内皮细胞产生，导致受风湿性关节炎等炎症反应影响的关节局部产生 IL-6。

托珠单抗的药代动力学来自于对包括 1793 名接受 4 mg/kg 和 8 mg/kg 托珠单抗滴注一小时，每 4 周一次直至 24 周时的 RA 患者数据库的群体药代动力学分析结果。

托珠单抗的药代动力学参数不随时间而改变。在每 4 周给予托珠单抗 4 mg/kg 和 8 mg/kg 的曲线下面积（AUC）和最低血药浓度（C_min）呈超剂量成比例增加，最大血药浓度（C_max）随剂量成比例增加。稳态时，预测 8 mg/kg 组的 AUC 和 C_min分别比 4 mg/kg 组高 2.7 和 6.5 倍。

下列参数来自于每 4 周一次 8 mg/kg 托珠单抗的数据。稳态 AUC、C_min、C_max的预测平均值（±SD）分别是 35000±15500 h·μg/mL、9.74±10.5 μg/mL、183±85.6 μg/mL。AUC 和 C_max的蓄积率低，分别为 1.22 和 1.06。而 C_min的蓄积率较高，达到 2.35，可能是由于在低浓度时其清除方式为非线性清除。在初次用药后及 8 周和 20 周后，C_max、AUC 和 C_min分别达到稳态。随着体重的增加，托珠单抗 AUC、C_min和 C_max也相应增加。在体重 ≥ 100 kg 的患者中，托珠单抗稳态 AUC、C_min和 C_max的预估平均值（±SD）分别为 55500±14100mcg·h/mL、19.0±12.0mcg/mL 和 269±57mcg/mL，高于患者人群的平均暴露量。因此对于体重 ≥ 100 kg 的患者，不建议每次滴注托珠单抗的剂量超过 800 mg（见【用法用量】部分）。

以下参数来自于每 4 周给予一次托珠单抗 4 mg/kg 的数据。托珠单抗稳态 AUC、C_min和 C_max的预测平均值（±SD）分别为 13000±5800 μg·h/mL、1.49±2.13 μg/mL 和 88.3±41.4 μg/mL；AUC 和 C_max的蓄积率较低，分别为 1.11 和 1.02；C_min的蓄积率（1.96）较高。在第一次使用托珠单抗治疗后，C_max和 AUC 即可达到稳态，在治疗 16 周后，C_min可达到稳态。

托珠单抗的药代动力学来自于对 sJIA 患者的群体药代动力学分析。这一分析包含了 75 例 sJIA 患者的数据，这些患者接受每 2 周一次托珠单抗 8 mg/kg（体重 ≥ 30 kg 的患者）或 12 mg/kg（体重<30 kg 的患者）治疗。托珠单抗的稳态 AUC2 周、C_max和 C_max的预估平均值（±SD）分别为 32200±9960mcg·h/ml、245±57.2mcg/mL 和 57.5±23.3mcg/mL。C_min的蓄积率（12 周/2 周）为 3.2±1.3。在第 12 周或 12 周之后达到稳态。两体重组间托珠单抗的平均预估暴露参数相似。

在接受托珠单抗静脉注射后，托珠单抗通过血液循环进行双相清除。在类风湿关节炎患者中，托珠单抗中央室分布容积为 3.5L，外周分布容积为 2.9L，故稳态分布容积为 6.4L。在全身型幼年特发性关节炎（sJIA）患者中，中央室分布容积为 0.94L，外周分布容积为 1.60L，故稳态分布容积为 2.54L。

托珠单抗的总清除率呈浓度依赖性，包括线性和非线性清除。采用群体药代动力学分析估测的线性清除率，RA 患者为 12.5 mL/h，sJIA 患者为 7.1 mL/h。而在托珠单抗浓度低时，浓度依赖的非线性清除发挥了主要作用。一旦非线性清除通路达到饱和，在托珠单抗浓度高时，清除的主要表现为线性清除。由于总清除率依赖于托珠单抗的血药浓度，那么托珠单抗的 t_1/2也是浓度依赖性的，并且会根据血药浓度水平发生变化。

RA 患者，每 4 周一次给药时稳态下的表观 t_1/2浓度，在 4 mg/kg 剂量组为 11 天，8 mg/kg 剂量组为 13 天。在托珠单抗浓度高时，托珠单抗的总清除主要表现为线性清除，根据群体参数估值得出的终末 t_1/2约为 21.5 天。

在 sJIA 患儿中，托珠单抗 IV 给药（在 sJIA 患儿两种体重类型的患者（体重 ≥ 30 kg 患者为 8 mg/kg 或体重<30 kg 患者为 12 mg/kg）中，t_1/2在第 12 周达到 23 天。

特殊人群的药代动力学

肝功能损伤

目前还没有正式的关于托珠单抗对肝功能损伤患者的药代动力学的研究。

肾功能损伤

目前还没有正式的关于托珠单抗对肾功能损伤患者的药代动力学的研究。

在类风湿关节炎研究的群体药代动力学分析中的大部分患者肾功能正常或有轻度肾功能损伤。轻度肾功能损伤（根据 Cockcroft-Gault 方程估算的肌酐清除率 ＜ 80 mL/min 并 ≥ 50 mL/min）不会影响托珠单抗的药代动力学特性。在轻度肾功能损伤患者中无需剂量调整。

在成年类风湿关节炎患者中进行的群体药代动力学分析显示，年龄、性别和人种对托珠单抗的药代动力学无影响，因此无需剂量调整。

5 个随机、双盲、全球多中心的研究评价了托珠单抗改善类风湿关节炎患者症状和体征的有效性。研究 I-V 均要求患者的年龄大于等 18 岁，根据美国风湿病学会（ACR）标准诊断的活动性类风湿关节炎，并在基线时至少有 8 个压痛关节，6 个肿胀关节。

研究 I 是单独应用托珠单抗每 4 周一次静脉注射，研究 II，III，V 是联用 MTX，研究 IV 是联用其它 DMARDs。

研究 I 对 673 名患者进行了评估，这些患者在随机分组前 6 个月未接受 MTX 治疗，或者未由于重要的临床不良反应或治疗反应不佳而停止既往的 MTX 治疗。其中大部分患者（67%）从未接受过 MTX 治疗。托珠单抗组单独给予 8 mg/kg 的托珠单抗每 4 周一次治疗。对照组每周给予 MTX（剂量从 7.5 mg/周开始在 8 周内逐渐加量至最大剂量 20 mg/周）。主要终点是在治疗的第 24 周时达到 ACR20 的患者百分比。

研究 II 是一项为期 2 年的研究，分别在 24 周和 52 周时进行了中期评估，研究对象为 1196 名对 MTX 治疗临床反应不佳的患者。每四周给予一次 4 或 8 mg/kg 的托珠单抗或安慰剂，盲法治疗 52 周，同时联用稳定剂量的 MTX（10-25 mg/周）。主要终点是在治疗的第 24 周时达到 ACR20 的患者百分比。第 52 周的联合主要终点为托珠单抗联合 MTX 对类风湿关节炎关节破坏进展的抑制和身体功能的改善。

研究 III 评价了 623 名对 MTX 治疗临床反应不佳的患者。每四周给予一次 4 或 8 mg/kg 的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的 MTX（10-25 mg/周）。研究 IV 评价了 1220 名对现有风湿病治疗方案临床反应不佳的患者，这些治疗包括一种或多种 DMARDs。每四周给予一次 8 mg/kg 的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的 DMARD。研究 V 评价了 499 名对一种或多种抗肿瘤坏死因子（TNF）治疗反应不佳或不能耐受的患者。在随机前已停止使用抗 TNF 制剂治疗。每四周给予一次 4 或 8 mg/kg 的托珠单抗或安慰剂，同时联用稳定剂量的 MTX（10-25 mg/周）。研究 III-V 的主要终点是在治疗的第 24 周时达到 ACR20 的患者百分比。

研究 I-V 中患者达到 ACR20、ACR50 和 ACR70 的百分比见表 2。

在所有的研究中，托珠单抗 8 mg/kg 治疗组在 6 个月时的 ACR20，50，70 的反应率比对照组均高，具有显著的统计学意义。治疗效果在各类患者中相似，与类风湿因子水平、年龄、性别、人种、之前的治疗或疾病状态无关。药物起效快速（最早出现在第 2 周），且在整个治疗期间药物疗效持续增加。在研究 I、V 的开放性扩展研究中，观察到其药物疗效可持续超过 3 年。

在所有的研究中，8 mg/kg 托珠单抗治疗组患者的单个 ACR 反应指标均较安慰剂 + MTX/DMARDs 组显著改善，包括关节压痛及肿胀数，患者及医生的总体评价，健康生活问卷（HAQ），疼痛评估及 C 反应蛋白（CRP）。

8 mg/kg 托珠单抗治疗组的疾病活动指数（DAS28）较安慰剂 + DMARD 组显著减低。接受托珠单抗治疗的患者达到欧洲抗风湿联盟（EULAR）好到中度反应标准的人数显著多于接受安慰剂 + DMARD 组的患者（表 3）。

在接受托珠单抗/MTX 治疗 2 年后，有 14% 的患者达到了更显著的临床应答（ACR70 反应可持续 24 周或以上的时间）。

在研究 II 中，对 MTX 反应不足患者的关节结构破坏抑制的情况进行了放射学评估，并以 Sharp-Genant 评分（包括侵蚀评分和关节间隙狭窄评分）的改善评估结果。X 射线检查结果显示，与对照组的患者相比，托珠单抗联合 MTX 抑制患者关节结构的破坏，X 射线评估结果可见患者的关节破坏进展显著减缓（见下表）。

在开放性扩展研究 II 中发现，托珠单抗 + MTX 治疗组患者在治疗后的第二年仍然具有抑制关节结构破坏进展的作用。

以上所有数据可参见研究 II，其包括了基线、第 24 周、52 周、80 周、104 周的评估值，以及在 104 周访视前发生的提前退组或缺失的治疗数据。

在用托珠单抗联合 MTX 治疗 1 年后，按 TSS 0 分或更低分进行定义，83% 患者未出现结构性损伤的任何进展，而在用安慰剂联合 MTX 治疗的患者中，仅为 67%。这种状况一直延续至治疗后两年（83%），在第 52 周和第 104 周期间约有 93% 的患者未发生进展。

托珠单抗 8 mg/kg 治疗组（联用 DMARDs）较 MTX/DMARDs 组的功能障碍指数（HAQ-DI，健康评估问卷功能障碍指数）、疲劳状况（FACIT-疲劳，慢性病治疗功能性疲乏评估）、生理（PCS，生理健康状况）及精神健康（MCS，精神健康状况）及简表 36（SF-36）均出现显著改善（表 5）。

在第 24 周时，所有研究中托珠单抗 8 mg/kg 治疗组患者的 HAQ-DI 的改善（定义为个体总分下降 ＞ 0.25）显著高于接受安慰剂 + MTX/DMARDs 组的患者。在开放性研究 II 中，身体功能的改善可以维持至两年。

在研究 II 中，TCZ8 mg/kg + MTX 组中的 PCS、MCS 和 FACIT-疲乏在第 52 周的变化分别为 10.1（p＜0.0001）、5.4 和 8.4（p＜0.01）；与之相比，安慰剂 + MTX 组分别为 5.6、3.8 和 5.5。在第 52 周，TCZ8 mg/kg + MTX 组 HAQ-DI 的平均变化为-0.58，与之相比，安慰剂 + MTX 组为-0.39。TCZ8 mg/kg + MTX 组 HAQ-DI 的平均变化在第 104 周保持不变（-0.61）。

第 24 周时，托珠单抗 8 mg/kg 联用 DMARD/MTX 组的患者其血红蛋白水平较安慰剂 + MTX/DMARD 组显著升高（p＜0.0001）。与 RA 相关的慢性贫血的改善最为显著；血红蛋白平均水平在 2 周内即可升高，并在 24 周的治疗期保持在正常范围内。急性期反应物的平均水平显著降低，CRP、血沉（ESR）和血清淀粉样蛋白 A 在给予托珠单抗治疗后迅速降低。与急性期反应物一致的是，患者在接受托珠单抗治疗后，其血小板计数也可降到正常范围内。

研究 WA25204 是一项随机、开放标签（申办者设盲）、双臂平行分组、多中心的非劣效性研究，旨在评价中重度 RA 患者的心血管（CV）结局。本研究以 TNF 抑制剂标准治疗（依那西普[ETN]）的 RA 患者为参照，对比托珠单抗治疗的 RA 患者 CV 风险结局。

该研究纳入 3080 例血清阳性的活动性 RA，该类患者对非生物 DMARDs 疗效不佳，患者年龄 ≥ 50 岁，具有至少一种 CV 风险因素（除 RA 外）。患者按 1：1 比例随机接受 IV TCZ8 mg/kg Q4W 或 SC ETN50 mg QW 治疗，平均随访时间为 3.2 年。主要研究终点为，比较两组患者首次主要心血管不良事件（MACE；非致死性心肌梗死、非致死性卒中或 CV 死亡）复合终点的发生风险。最终 ITT 分析基于 161 个 CV 事件（TCZ 组发生情况为：83/1538[5.4%]，ETN 组发生情况为：78/1542[5.1%]），由独立盲态裁定委员会审查确认。

TCZ 较 ETN 心血管风险达到非劣效，定义为需排除 MACE 相对风险比的 95% CI 上限>1.80，则 TCZ 的心血管风险不高于 ETN。研究主要终点结果显示 MACE 相对风险比的 95%CI 上限为 1.43（TCZ 与 ETN 相对风险比[HR] = 1.05；95%CI：0.77，1.43），故达到非劣效。

一项 12 周随机、双盲、安慰剂平行对照的两组研究，对托珠单抗静脉输注的有效性进行了评估。患者（按托珠单抗：安慰剂 = 2：1）随机分配到 2 个治疗组（患者可同时使用或不使用 MTX 治疗），75 例患者接受每 2 周一次静脉输注托珠单抗，体重 ≥ 30 kg 的患者接受 8 mg/kg 剂量，体重低于 30 kg 的患者接受 12 mg/kg 剂量；37 例患者接受每 2 周一次静脉输注安慰剂。达到 JIA ACR70 应答的患者可从第 6 周开始降低皮质类固醇的给药剂量。12 周后患者进入开放延长期；因病情加重需要逃逸治疗的患者也被允许进入开放延长期，按体重接受托珠单抗治疗。

主要终点为第 12 周时，JIA ACR 核心结果参数（JIA ACR30 应答）达到至少 30% 改善并且无发热（前 7 天没有温度 ≥ 37.5°C）的患者比例。JIA ACR（美国风湿病学会）应答定义为 6 个核心结果变量中的 3 个相比于基线改善的百分数（如 30%、50%、70%），不多于 1 个变量恶化 30%。核心结果变量包括医生综合评价、患者父母的综合评价、具有活动性关节炎的关节数、活动受限的关节数、红细胞沉降率（ESR）和身体功能（儿童健康评价问卷调查表-CHAQ）。85%（64/75）的托珠单抗治疗患者和 24.3%（9/37）的安慰剂治疗患者达到了主要终点。两者比例具有显著差异（p<0.0001）。

达到 JIA ACR30，50，70 和 90 应答的患者比例见下表。应答在开放延长期得以维持。

托珠单抗对于 JIA ACR 应答核心变量的所有指标均出现一致的治疗效果。JIA ACR 评分和无发热的患者应答率在开放延长期与该试验的双盲对照期结果一致（可获得至 44 周的数据）。

在托珠单抗治疗的患者中，35/41 例（85%）在基线时因全身型幼年特发性关节炎（sJIA）发热的患者，在第 12 周时发热消失（评估前 14 天没有体温 ≥ 37.5°C），而在安慰剂组这个比例为 5/24 例（21%）。14/22 例（64%）接受托珠单抗治疗的患者和 2/18 例（11%）接受安慰剂治疗的患者皮疹消失。在开放延长期应答率仍保持一致（可获得至 44 周的数据）。

在基线时接受口服皮质类固醇治疗的患者中，有 8/31 例（26%）安慰剂治疗组和 48/70（69%）例托珠单抗治疗组的患者在第 6 周或第 8 周达到 JIA ACR70 应答，能够进行皮质类固醇剂量减量。17 例（24％）托珠单抗治疗患者与 1 例（3％）安慰剂治疗患者能够减少皮质类固醇用量至少 20％，直至 12 周，不会发生随后 JIA ACR30 升高或出现全身性症状。在该试验的开放延长期，到 44 周时，44/103 例（43%）接受托珠单抗治疗的患者停止了口服皮质类固醇用药。此 44 例患者中，有 50% 的患者于 18 周及之后停止了皮质类固醇用药。

采用儿童健康评价问卷调查表残疾指数（HAQ-DI）评价身体功能和残疾。在第 12 周，托珠单抗治疗患者中表现出最低限度的 CHAQ-DI 临床重要改善（定义为个体总分减少 ≥ 0.13）的比例（77％，58/75 例），显著高于接受安慰剂患者的比例（19％，7/37 例）。

CRS 患者

通过对 CART-细胞治疗（tisagenlecleucel 和 axixabtagene cilolecel）血液肿瘤的临床试验数据进行的回顾性分析，评估了托珠单抗用于治疗 CRS 的有效性。可评估的患者为已接受 8 mg/kg（体重<30 kg 的患者剂量为 12 mg/kg）托珠单抗联用或不联用大剂量皮质类固醇治疗重度或危及生命的 CRS 患者，分析中仅纳入 CRS 首次发作。

Tisagenle cleucel 队列的有效人群包括 28 例男性和 23 例女性（共 51 例）患者，中位年龄 17 岁（范围 3-68 岁），从 CRS 开始到给予首剂托珠单抗之间的中位时间为 3 天（范围：0 至 18 天），CRS 缓解定义为至少 24 小时内不再发热以及停用血管加压药。若 CRS 在托珠单抗首次给药 14 天内缓解，所需托珠单抗给药不超过 2 次，以及不使用托珠单抗和皮质类固醇之外其他药物进行治疗，则将患者视为应答者。39 例患者（76.5%；95%Cl：62.5%–87.2%）达到应答。在一个由 axicabtagene ciloleucel-引发 CRS 的 15 例患者（9-75 岁）独立队列中，53% 的患者应答。托珠单抗治疗益基利仑赛（拟定）引起的 CRS 的研究中，1 例（63 岁，女性）重度或危及生命的 CRS 患者纳入分析，该患者使用 5 次托珠单抗后 CRS 症状减轻。

食蟹猴连续 4 周，每天 1 次静脉注射托珠单抗 50 mg/kg，或者连续 6 个月，每周 1 次静脉注射 100 mg/kg，临床病理学或组织病理学结果未见明显异常。食蟹猴体内托珠单抗的稳态暴露量约为临床试验中人体最大暴露量的 8-10 倍。

托珠单抗在体外 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验中均为阴性。

小鼠每 3 天 1 次静脉注射托珠单抗鼠源类似物 50 mg/kg，对雄性和雌性小鼠的生育力及生殖能力未见明显影响。在小鼠产前及产后发育研究中，妊娠小鼠于妊娠第 6 天至产后 21 天离乳期，每 3 天 1 次静脉注射托珠单抗鼠源类似物 50 mg/kg，对子代发育、行为、学习能力、免疫功能及生育力未见明显影响。已发现鼠源性托珠单抗类似物可转移到泌乳小鼠的乳汁中。

在食蟹猴胚胎-胎仔发育研究中，妊娠食蟹猴于器官形成期（GD20-50）静脉注射托珠单抗 2、10、50 mg/kg/d，未产生致畸作用，但在 10、50 mg/kg/d 剂量下（相当于最大人体推荐剂量每 2-4 周 8 mg/kg 的 1.25 倍或更高），可见流产/胚胎-胎仔死亡率升高。

尚未在动物中开展托珠单抗的长期致癌性研究。