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Rx医保乙类

诺保思泰（阿加曲班注射液）

Argatroban Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2007年3月22日|修改日期：2020年3月5日

**本品在缺血性脑梗死急性期的临床试验时，发生过出血性脑梗死。用于缺血性脑梗死患者时，通过临床症状及计算机断层扫描充分进行观察，发现出血时，应立即停止用药，并采取适当的处置。**

成份

本品主要成份为阿加曲班。

化学名称：(2R,4R)-4-甲基-1-[N2-((RS)-3-甲基-1，2,3,4-四氢-8-喹啉磺酰基)-L-精氨酰基]-2-哌啶羧酸一水合物

化学结构式：

分子式： C₂₃H₃₆N₆O₅S·H₂O

分子量：526.65

辅料：无水乙醇(300 mg/支)，浓甘油(900 mg/支)，盐酸(适量)，氢氧化钠(适量)。

规格

2 ml：1Omg

适应症

1.用于发病 48 ...登录

用法用量

静脉滴注 1.用于发...登录

禁忌

下列患者禁用

1．出血性患者：颅内出血，出血性脑梗塞，血小板减少性紫癜，由于血管障碍导致的出血现象，血友病及其他凝血障碍，月经期间，手术时，消化道出血，尿道出血，咯血，流产、早产及分娩后伴有生殖器出血的孕产妇等〔本品用于出血性患者时，有难以止血的危险。〕（参见【警告】项）

2．脑栓塞或有可能患脑栓塞症的患者〔有引起出血性脑梗塞的危险。〕（参见【警告】及【注意事项】项）

3．伴有严重意识障碍的心源性脑梗死患者（用于心源性脑梗死患者时，有引起出血性脑梗塞的风险。）（参见【警告】项）。

4．对本品成份有过敏既往史的患者。

注意事项

1.慎重用药(下列患...登录

药理作用

1.使人凝血时间延长的作用

1)使用本品 2.25 mg 对健康成人进行 30 分钟的静脉滴注，部分凝血激酶时间(PTT)延长至 1.57 倍，凝血酶原时间(PT)延长至 1.18 倍。

2）使用本品 60 mg 对缺血性脑跟死急性期患者进行 2 日的连续静脉滴注，活化部分凝血激酶时间（aPTT）延长至 1.53 倍。

3)使用本品 10 mg 对慢性动脉闭塞症患者进行 3 小时的静脉滴注后，活化部分凝血激酶时间(aPTT)延长至 1.38 倍。

2.对缺血性脑梗死急性期凝固亢进状态的作用

缺血性脑梗死急性期患者使用本品后，纤维蛋白肽 A（FPA）显著性降低。

3.对患肢组织氧分压等的作用

慢性动脉闭塞症患者使用本品后，患肢的经皮组织氧分压、皮肤温度、深部温度均有明显升高。

4.选择性抗凝血酶作用

在体外试验中，本品可强有力地抑制凝血酶导致的纤维蛋白的生成、血小板聚集以及血管收缩。但对其他类胰蛋白酶的丝氨酸蛋白酶的抑制作用极弱。故该抑制作用对凝血酶是有选择性的。

5.对凝血时间的延长作用

在体外试验中，aPTT 随阿加曲班的浓度增加而延长，但未发现如肝素样的急剧延长。

6.对各种模型的效果

1）缺血性脑梗死

对光敏反应引起的大脑中动脉血栓症模型（大鼠），显示出了改善缺血半暗带（lschemic Penumbra）局部脑血流量、抑制纤维蛋白微小血栓生成、抑制梗死区域扩大以及改善半身麻痹性神经症候的作用。 2）慢性动脉闭塞症

对股动脉注射乳酸引起的末梢动脉闭塞症模型(大鼠)中，抑制了其病变的发展。

药代动力学

血药浓度

使用本品 2.25 mg，对健康成人进行 30 分钟静脉滴注时，血药浓度最高值可达 0.08 μg/ ml (0.144μm)，药物从血液中的消失亦很迅速，其半衰期分别为 15 分钟(α相)，30 分钟(β相)。

使用本品 9.0 mg，对健康成人进行一天 1 次，一次３小时的静脉滴注，连续注射 3 天时，其血药浓度在迅速上升后达到稳态期，但未发现蓄积性。

血浆蛋白结合率

¹⁴C-阿加曲班(5 × 10-⁷M)的人血清蛋白及人血清白蛋白的对比结合率分别为 53.7% 和 20.3%。

代谢·排泄

将本品，以 300 μg/分的速度对健康成人进行 30 分钟的静脉滴注，至用药后 24 小时止排泄至尿中的药物原型物和喹啉环氧化的代谢物分别为 22.8% 和 1.7%，排泄至粪便中的分别为 12.4% 和 13.1%。参与氧化代谢的主要药物代谢酶为 CYP3A4。

毒理研究

1.单次给药毒性试验

[LD50 值]（mg/kg）

2.重复给药毒性试验

1)亚急性毒性

将阿加曲班 3.9.27 mg/kg/日向 wistar 大鼠 Beagle 犬静脉内给药一个月。

⑴wistar 大鼠的 3 及 9 mg/kg 给药组，未见到任何药物引起的外观体征、临床检查及病理学检查的变化，但在 27 mg/kg 给药组的雌性大鼠见到了给药初期的体重增加抑制、红细胞压积值的增加，毒性学的无作用剂量为 9 mg/kg。

⑵在 beagle 犬的 3 mg/kg 给药组，各试验项目均为见到药物引起的变化，但在 9 及 27 mg/kg 给药组见到了添唇和呕吐。毒性学的无作用剂量为 3 mg/kg。

2)慢性毒性

将阿加曲班以 3.9.27 mg/kg/日向 CD（AD）大鼠静脉内给药 6 个月，另以 1，3，mg/kg/日向 Beagle 犬静脉内给药 6 个月。

⑴在 CD（SD)大鼠的 3 及 9 mg/kg 给药组，各试验项目均未见到药物引起的变化，但在 27 mg/kg 给药组的雌性大鼠见到了从 15 周左右开始的饮水量增加和在 26 周检查时尿量增加，还见到了增龄性肾病变的增强。毒性学的无作用剂量为 9 mg/kg。

⑵在 Beagle 犬，在 3 mg/kg 以上的给药组见到了单发至散发的呈剂量相关趋势的给药呕吐。这与在犬的 1 个月单次给药毒性试验所见到的变化相同，并未见到本品给药所引起的变化。毒性学的无作用剂量为 1 mg/kg。

3.遗传毒性试验

在人类胎儿细胞的非程序 DNA 合成试验，中国仓鼠培养细胞的染色体异常试验以及 S.typhimurium 和 E.coli 的回复突变试验中，未见到致突变型。

4.生殖毒性试验

1)妊娠前，妊娠初期

将阿加曲班以 3，9，27 mg/kg 向 wistar 大鼠静脉内给药时，虽然在 27 mg/kg 给药组的雌雄性大鼠见到了体重增加抑制和在雄性大鼠的饮水量增加，但未见到本品对亲代动物的生殖能力及胎仔的影响。

2)器官形成期

将阿加曲班以 3，9，27 mg/kg 向 wistar 大鼠静脉内给药，另以 0.5，1.0，2.0，10.8 mg/kg 向新西兰白种兔进行了静脉内给药。 ⑴在 wistar 大鼠，至 27 mg/kg 的用量时仍未见到对母亲动物的给药所致影响。也未见到对胎仔的致畸或致死作用。对于胎仔出生后的成长发育，除雌雄 27 mg/kg 的给药组有肾上腺重量增加以外，其行动，学习能力，生殖能力及 F2 胎仔未见到出现异常 ⑵在新西兰白种兔，在母亲动物的 1.0，2.0 mg/kg 给药组见到了摄食量的增加，在胎仔的 2.0 mg/kg 给药组见到了雄性体重的增加，但未见到对胎仔的致畸作用。另在 10.8 mg/kg 给药组也未见到异常。

3)围产期、哺乳期

将阿加曲班 3，9，27 mg/kg 向 wistar 大鼠静脉内给药时，在母亲动物的 27 mg/kg 给药组见到了饮水量的增加，但在出生后胎仔的成长发育、功能行动，生殖能力及 F2 胎仔未见到阿加曲班的影响。 5,溶血性试验

将阿加曲班制剂（10 mg/2 ml）用生理盐水稀释，调节至 0.05，0.1，0.5，1 以及 5 mg/ml，将该液与人血液等量混合，对溶血性进行了研究。虽然在 5 mg/ml（原液）见到溶血性，但在 1 mg/ml 以下（稀释 5 倍以上）的溶液未见到溶血。

*相当于原制剂（诺保思泰注（10 mg/20 ml））

上市许可持有人

Mitsubishi Tanabe Pharma Corporation

生产企业

Mitsubishi Tanabe Pharma Factory Ltd.,Kashima Plant

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