恩瑞格（地拉罗司分散片）

125 mg；250 mg；500 mg

1. 已知对活性成份或任何赋形剂过敏者。

2. 不得与其他铁螯合治疗合用，因为尚未确立这种合并使用的安全性。

3. 禁用于肌酐清除率<40 mL/min 的患者或血清肌酐>2 倍相应年龄正常上限。

4. 一般状况差，高危骨髓增生异常综合征（MDS）患者或晚期恶性肿瘤患者。

5. 血小板计数<50 × 10⁹/L 的骨髓增生异常综合征（MDS）患者。

地拉罗司是口服的活性螯合剂，与铁（Fe^{3 +} ）具有高度选择性。它是具有三个配位基的配体，以 2：1 的比例与铁高亲和性结合。尽管地拉罗司与锌和铜的亲和力非常低，但是给药后血清中这些痕量金属的浓度仍有不同程度的下降。尚不明确这些金属浓度降低的临床意义。

主要有效性研究，研究 1（CICL670A0107））是一项多中心、开放、随机阳性药物对照的研究。在患有β-型地中海贫血和因输血引起含铁血黄素沉积的患者中对地拉罗司和去铁胺进行了比较。根据基线的 LIC（肝铁浓度）（2-3，3-＞7，＞7-14 以及>14mgFe/g dw），将 ≥ 2 岁的患者按 1：1 的比例随机分配接受起始剂量为 5、10、20 或 30 mg/kg 每天一次的地拉罗司或皮下注射起始剂量为 20-60 mg/kg 每周至少 5 天的 Desferal^®（去铁胺）。随机到去铁胺组的 LIC 值<7mgFe/g dw 的患者可以继续接受之前的去铁胺剂量，即使该剂量可能高于方案中规定的剂量。

患者在基线和研究结束时（12 个月后）进行肝活检测定 LIC。主要有效性终点定义为基线时 ≥ 10mgFe/g dw 的 LIC 降低了 ≥ 3mgFe/g dw，基线时 7-10mgFe/g dw 降至 7mgFe/g dw 以下，基线时<7mgFe/g dw 的维持或降低基线水平。

共有 586 名患者接受了随机和治疗，地拉罗司组 296 人，去铁胺组 290 人。平均年龄为 17.1 岁（范围 2-53 岁）；52% 为女性，88% 为白种人。主要有效性人群中包括 553 例（地拉罗司组 276 人，去铁胺组 277 人）具有基线和 12 个月的 LIC 评价或因为不良事件而退出的患者。地拉罗司组达到主要终点的患者占 52.9%，去铁胺组占 66.4%。从这项研究中不能确定地拉罗司相对于去铁胺的有效性。

在基线和研究结束时具有 LIC 结果的患者中，地拉罗司治疗的患者 LIC 平均变化为-2.4 mg Fe/g dw，去铁胺治疗的患者为-2.9 mg Fe/g dw。

在 20-30 mg/天地拉罗司剂量下观察到 LIC 和血清铁蛋白的降低。低于 20 mg/kg/天剂量的地拉罗司不能产生持续的降低 LIC 和血清铁蛋白水平的作用（图 1）。因此，建议的起始剂量为 20 mg/kg/天（见【用法用量】）。

研究 2（CICL670A0108）是一项开放、非对照性的试验，研究了给予为期 1 年地拉罗司治疗的有效性和安全性。与研究 1 相似，患者也根据基线 LIC 接受了 5、10、20 或 30 mg/kg/天的地拉罗司。

本研究中共有 184 例患者接受了治疗。85 例患有β-型地中海贫血，99 例患有其他先天性或获得性贫血（骨髓增生异常综合征，n = 47；戴-布二氏综合征，n = 30；其他，n = 22）。19% 的患者在 16 岁以下，16% 的患者 ≥ 65 岁。绝对 LIC 从基线到研究结束时有所降低（-4.2 mg Fe/g dw）。

研究 3（CICL670A0109）评价了地拉罗司在镰状细胞贫血和因输血引起含铁血黄素沉积的患者中的安全性。根据基线 LIC，患者随机接受剂量为 5、10、20 或 30 mg/kg/天的地拉罗司或皮下给予剂量为 20-60 mg/kg/天的去铁胺，每周 5 天。地拉罗司在镰状细胞病患者中的安全性经验见不良反应部分。

共 195 例患者参加本研究进行治疗：132 例使用地拉罗司，63 例使用去铁胺。44% 的患者小于 16 岁，91% 的患者为黑人。在研究结束时，每个 PP-1 人群（至少接受过一次 LIC 基线评估的患者）的 LIC 平均变化为使用地拉罗司的患者（n = 113）：-1.3 mg Fe/g dw，使用去铁胺的患者（n = 54）：-0.7 mg Fe/g dw。

临床研究 CICL670A2302

CICL670A2302 是一项随机、双盲、安慰剂对照的全球多中心临床研究，本研究共入组 225 名因输血导致的铁过载的 MDS（低危/中危-1）患者，其中 149 名患者使用地拉罗司治疗，76 名患者接受安慰剂治疗。本研究中观察到的风险比为 0.64（95%Cl：0.42，0.96），表明地拉罗司对无事件生存期（EFS，事件定义为死亡、心脏功能恶化、因充血心力衰竭住院、肝功能受损、肝硬化或进展为急性髓系白血病的复合终点，以先发生者为准）有正向影响。

临床研究 CICL670A2409

全球数据

CICL670A2409 是一项前瞻性的、开放的、单组、全球多中心的临床研究，本研究通过比较基线和治疗 52 周的血清铁蛋白水平的变化，评价铁螯合剂对反复输血导致的铁过载患者的治疗效果。该研究共招募了 1744 名患者（男性 901 人，女性 843 人，平均年龄为 30.6 + 23.3 岁）；33.1%（n = 577）<16 岁。基础疾病为：β-地中海贫血 （n = 1115），骨髓增生异常综合征（n = 341），镰状细胞病（n = 80），再生障碍性贫血（n = 116）以及其他需要输血的疾病（n = 92）。总体上本品治疗 1 年后的中位血清铁蛋白从基线显著降低了 264μg/L（P<0.0001），平均实际剂量为 22.2±5.9 mg/kg/天。最常见的与药物有关（研究者评价）的不良事件为腹泻（n = 251，14.4%）、皮疹（n = 174，10.0%）、呕吐（n = 135，7.7%）和腹痛（n = 97，5.6%）。175 名患者（10.0%）在连续两次访视时血清肌酐升高超过基线 33% 以及正常上限（ULN）； 没有进行性的升高。13 名患者（0.7%）在连续两次访视中丙氨酸氨基转移酶升高超过 10 倍正常上限。

中国数据

核心研究

本试验在中国共入组病人 127 例，其中 117 例病人患有地中海贫血，8 例再生障碍性贫血，1 例骨增生异常综合征，1 例罕见贫血症。中国亚组与全球结果相比，中国地中海贫血患者的基线年龄较小，大部分病人（104 例）<12 岁，且基线血清铁蛋白较高，铁负荷较重，患者年龄分布情况见【儿童用药】。所有患者（n = 127）、地中海贫血患者（n = 117）和再生障碍性贫血患者（n = 8）基线血清铁蛋白水平的中位数分别是 4523，4519，5857μg/L，试验结束时血清铁蛋白水平的中位数分别是 4876，4881，2107.5μg/L，试验结束时血清铁蛋白水平与基线的差值的中位数分别是 240，363，-3499.5μg/L。

最常见的不良事件（>5% 患者）为丙氨酸氨基转移酶升高 （n = 58，45.7%），天冬氨酸氨基转移酶升高（n = 51，40.2%），血尿素增高 （n = 17，13.4%），血肌酐升高（n = 10，7.9%）和肌酐清除率降低（n = 10，7.87%）。

扩展研究

51 例中国地中海贫血患者进入扩展期研究，患者年龄分布见【儿童用药】。当根据患者的铁负荷和铁摄入水平给予合适剂量时，均观察到了有临床意义的血清铁蛋白的降低。参加扩展研究患者在核心研究时平均每日地拉罗司的剂量为 24.21±2.39 mg/kg/天，在扩展研究中地拉罗司剂量继续递增，这使得扩展研究中的平均每日地拉罗司的剂量达 33.56±6.59 mg/kg/天，所有患者基线血清铁蛋白水平及试验结束时血清铁蛋白水平分别为 3855，3108μg/L，经过中位 570 天的治疗，血清铁蛋白水平降低了 756μg/L。在 2409 扩展研究中，报告频率 ≥ 10% 的不良事件仅限于肾脏和肝脏的实验室检查改变。

临床研究 CICL670ACN01

CICL670ACN01 是一项在伴有铁过载的再生障碍性贫血中国患者中应用地拉罗司的单组、多中心、开放性研究，本项研究的主要目的是评价表现为输血性含铁血黄素沉着症且血清铁蛋白水平 ≥ 1000μg/L 的中国再生障碍性贫血患者，接受地拉罗司治疗后血清铁蛋白从基线至第 52 周时的绝对变化。该研究共招募了 64 名患者，入选时平均年龄为 41.0 岁，大部分患者（46 名患者，71.9%）在 ≥ 18 至<50 岁年龄组，男性患者多于女性（68.8% vs. 31.3%）。进入本研究前红细胞输注的平均量为 32.0 国际单位。所有患者地拉罗司的起始剂量均为 20.0 mg/kg/天，治疗后实际平均剂量略有降低，并在研究期间保持在相对稳定的水平（15.5-19.0 mg/kg/天），平均实际剂量 18.6 mg/kg/天。在整个研究期间都观察到血清铁蛋白值降低的趋势。在全分析集中，在研究终点时，血清铁蛋白下降的绝对值的中位数为 651.0μg/L。在符合方案集中地拉罗司治疗 52 周后，中位血清铁蛋白水平降低了 1167.0μg/L。安全集中有 95.08%（58 名患者）报告了不良事件。报告的不良事件主要包括检查和胃肠道疾病。超过半数的不良事件为 1 级（40.98%）和 2 级（27.87%）。在些患者中观察到临床上可控制的血清肌酐增高，这与地拉罗司已知的安全性特征是一致的。在基线血小板偏低（低于 50x10⁹/L）的患者中，未观察到血小板水平降低，没有发现地拉罗司治疗的新的安全性问题。在接受环孢素伴随用药的患者中，没有发现非预期的严重安全性问题。在实验室参数、生命体征、心电图和超声心动中，没有发现新的安全性信号。总之，这项研究的结果为地拉罗司在铁过载的再生障碍性贫血患者中提供了一致的疗效证据，没有新的安全性问题。

临床研究 CICL670ACN03

CICL670ACN03 是一项在年龄为 2 至小于 6 岁、伴铁过载（血清铁蛋白>1000μg/L）的β地中海贫血中国儿童患者中进行的为期 1 年的多中心、开放标签、观察性研究。研究的主要目的是在临床常规实践中评价地拉罗司在这组儿童患者中的安全性，包括不良事件、严重不良事件和异常实验室检测值等。作为研究的次要目的之一，还评估了经地拉罗司治疗 1 年后血清铁蛋白相对于基线的变化。合格入选的患者将根据研究者的判断按照已批准的中国药品说明书接受地拉罗司治疗。研究在中国的 5 家研究中心一共入组了 100 名患者，基线时患者的中位年龄（范围）为 3.5（2.0-6.0）岁，男性患者多于女性（分别为 64.0% 和 36.0%）。所有患者均接受了地拉罗司的治疗，基线时的平均剂量为 23.7 mg/kg/天，研究中平均治疗时间为 11.1 个月，整个研究期间实际的平均剂量为 24.8 mg/kg/天。研究中所有患者输血总量的中位值为 21.8 单位。全体可评估患者的血清铁蛋白在整个研究期间基本维持平稳。研究期间没有患者死亡。没有患者因为不良事件等安全性原因退出研究。研究治疗开始后有 32 名患者（32.0%）报告了至少一起不良事件，这些不良事件基本都为 1 级或 2 级，仅有 3 例 3 级或 4 级不良事件。总计 16 名患者发生的不良事件被研究者怀疑和研究药物有关，包括肝功能异常 7 例、AST 升高 5 例、ALT 升高 4 例和发热 2 例，其余事件均在单个患者发生，没有报告 3 级或 4 级与研究药物有关的不良事件。研究期间共有 4 名患者报告了 4 例严重不良事件，研究者不怀疑任何严重不良事件与研究药物有关。研究期间共报告了 12 例导致患者研究药物剂量调整或暂停给药的不良事件，最常见的为肝胆系统疾病（肝功能异常 4 例，4.0%）和感染及侵染类疾病（3 例，3.0%）。这些不良事件经过降低剂量、暂停研究药物或治疗后好转。最主要的实验室检查值异常是 ALT 和 AST 在部分患者出现短暂升高。患者的听力和视力研究结束时与基线相比没有特别的发现。身高、体重和生长速度的分析提示地拉罗司在减少患儿因输血导致的铁过载的同时，可能有助于改善他们生长发育的滞后状况。总之，该研究证实地拉罗司在 2 至小于 6 岁、伴铁过载的β地中海贫血儿童患者中耐受性良好。

非输血依赖性地中海贫血综合征

研究 CICL670A2209

在伴铁过载的非输血依赖性地中海贫血患者中开展的一项随机、双盲、安慰剂对照研究中对地拉罗司和安慰剂进行了比较。该研究入选了年龄 ≥ 10 岁患者，并以 2：1：2：1 的比例随机分配接受地拉罗司 5 mg/kg/天、匹配的安慰剂、地拉罗司 10 mg/kg/天、匹配的安慰剂。

患者对输血的非依赖性通过研究开始前 6 个月不允许输血而得到确认，如果预期在研究中患者需定期输血则被排除。筛选时通过血清铁蛋白>300μg/L（间隔至少 14 天的连续 2 次检测值）和经 R2 MRI 测定的 LIC ≥ 5 mg Fe/g dw 诊断铁过载。除外 HbS 变异型或临床情况允许放血治疗的患者，允许所有非输血依赖性地中海贫血患者参加研究。

一共随机了 166 名患者。人口统计学分布平衡。主要基础疾病为β地中海贫血（95 名患者，57.2%）以及 HbE/B 地中海贫血（49 名患者，29.5%）。与安慰剂相比，两个地拉罗司治疗组的肝铁浓度（LIC）自基线至第 52 周的改变（主要有效性终点）均具有统计学显著的优效性（表 7）。此外，还观察到地拉罗司剂量对于疗效有显著影响，10 mg/kg/天治疗组更优。

附加分析支持主要有效性结果并显示了明显的量效关系。以下结果证明了这一点：地拉罗司 10 mg/kg/天组中 LIC 降低 ≥ 3 mg Fe/g dw 的患者的比例高于地拉罗司 5 mg/kg/天组（分别为 56.4% 和 32.7%）。另外，在地拉罗司 10 mg/kg/天组基线至第 52 周之间的 LIC 降低 ≥ 30%（49.15%）约为地拉罗司 5 mg/kg/天组（25.5%）的两倍。

临床研究 CICL670E2419

这是一项评价地拉罗司治疗伴铁过载的 NTDT 患者（年龄 ≥ 10 岁）的长期有效性和安全性的单臂、开放性、多中心、5 年研究。所有患者按 10 mg/kg/天的剂量起始地拉罗司治疗，之后在第 4 周根据基线 LIC 进行剂量调整，随后根据 LIC 约每 6 个月进行一次剂量调整，地拉罗司的最大剂量为 30 mg/kg/天。研究的主要目的是根据第 52 周的 LIC 相对基线的变化评估地拉罗司在铁过载的 NTDT 患者中的疗效。本研究入选了 134 名患者，包括 68 名中国患者和 66 名非中国患者。总体平均年龄为 28 岁，大部分（77.6%）患者的年龄为 18-50 岁。所有患者的基线 LIC 平均值为 15.13 mg Fe/g dw，其中中国患者的基线 LIC 平均值为 17.75 mg Fe/g dw；非中国患者的基线 LIC 平均值为 12.43 mg Fe/g dw。

1 年分析显示研究达到了主要目的。在所有患者中，第 52 周的 LIC 值相对基线的绝对变化的均值（SD）为-6.68（7.018）mg Fe/g dw（p<0.0001）。中国患者和非中国患者的 LIC 相对基线的绝对变化（SD）分别为-8.51 mg（8.578）Fe/g dw 和-4.93 mg（4.527）Fe/g dw。在所有患者中，可观察到血清铁蛋白相对基线有显著的绝对变化（均值为-494.64μg/L）。中国患者和非中国患者的第 52 周血清铁蛋白相对基线的平均绝对变化分别为-668.99μg/L 和-320.29μg/L。对第 52 周的 LIC 相对基线的绝对变化与第 52 周的血清铁蛋白相对基线的绝对变化之间的相关性分析显示 LIC 变化与血清铁蛋白变化之间呈中度相关（相关性 r = 0.694）。药代动力学分析显示，中国患者和非中国患者在稳态下的总体暴露（平均 AUC_tau）、峰浓度（C_max）及达峰时间（T_max）相似。

安全性方面，患者的平均暴露时间为 11.57 个月，大多数（91%）患者的暴露时间超过 9 个月。中国患者和非中国患者的实际平均日剂量分别为 16.21 和 13.15 mg/kg/天。中国患者和非中国患者中日剂量的中位值（范围）分别为 16.43（4.8-25.3）和 11.83（3.2-24.5）mg/kg/天。最常见的研究药物相关不良事件为上呼吸道感染（11.9%）、头痛（11.2%）和腹泻（9.7%）。仅发生了 1 起导致停药的不良事件；未怀疑该事件与研究药物相关。报告了 1 起死亡事件，该患者的主要死因为肺炎，未怀疑该事件与地拉罗司相关。20 名（14.9%）患者报告了 1 起不良事件；包括 6 名（8.8%）中国患者和 14 名（21.2%）非中国患者。总体上，报告的不良事件、导致停药的不良事件和值得注意的实验室异常的数量较少，没有发现新的安全性信号。

对 QT 间期的影响

在一项单剂量、双盲、随机、安慰剂和阳性对照（莫西沙星 400 mg）、平行、182 例 18-65 岁的健康男性和女性参加的临床试验中，对地拉罗司每日 20 mg/kg/天和 40 mg/kg/天对 QT 间期的影响进行了评价。在该研究中没有证据显示 QTc 间期延长。

地拉罗司的 Ames 试验、人外周血淋巴细胞染色体畸变试验结果为阴性，3 个大鼠经口给药体内微核试验中的 1 个结果为阳性。

地拉罗司经口给药剂量达 75 mg/kg[按照体表面积计算，相当于人最大推荐剂量（MRHD）的 0.6 倍]，对雄性和雌性大鼠的生育力和生殖功能未见不良影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔在器官发育期分别经口给予相当于 MRHD 0.8 倍（按照体表面积计算）的地拉罗司（大鼠 100 mg/kg/天，兔 50 mg/kg/天），上述剂量产生了母体毒性，但未观察到对胎仔的损害。

围产期毒性试验中，妊娠大鼠于器官形成期至哺乳期第 20 天经口给予地拉罗司 10、30、90 mg/kg/天（按照体表面积计算，相当于 MRHD 的 0.08、0.2、0.7 倍），90 mg/kg/天剂量引起母体毒性、窝丢失和子代存活率下降，30 mg/kg/天剂量时雄性子代肾脏异常增加。

致癌性

Wistar 大鼠 104 周经口给药致癌性试验中，地拉罗司剂量达 60 mg/kg （按照体表面积计算相当于 MRHD 的 0.48 倍）未见致癌性。P53（ + /-） 转基因小鼠 26 周致癌性试验中，雄性、雌性小鼠剂量分别达 200 mg/kg/天、300mgkg/天（按照体表面积计算，分别相当于按照 MRHD 的 0.81 倍、1.21 倍），未见致癌性。

其他

成年小鼠、大鼠和狨猴给予治疗剂量的地拉罗司时观察到肾毒性。在新生和幼龄大鼠试验中，大鼠于出生后第 7 天至第 70 天（相当于人类的新生儿期至青春期的年龄范围）经口给予地拉罗司，与成年动物相比，幼龄大鼠在给予人推荐剂量 20 mg/kg/天的 0.4 倍（按照体表面积计算）时肾脏毒性升高。与铁过载动物相比，非铁过载动物给予地拉罗司时，肾脏异常发生率更高。