恩明润（茚达特罗莫米松吸入粉雾剂（I）（II）（III））

茚达特罗莫米松吸入粉雾剂（I）：

每粒含醋酸茚达特罗 150 μg（以 C₂₄H₂₈N₂O₃计）和糠酸莫米松 80 μg。

每粒的递送剂量（从吸入器喷嘴释放的剂量）为醋酸茚达特罗 125 μg（以 C₂₄H₂₈N₂O₃计）和糠酸莫米松 62.5 μg。

茚达特罗莫米松吸入粉雾剂（II）：

每粒含醋酸茚达特罗 150 μg（以 C₂₄H₂₈N₂O₃计）和糠酸莫米松 160 μg。

每粒的递送剂量（从吸入器喷嘴释放的剂量）为醋酸茚达特罗 125 μg（以 C₂₄H₂₈N₂O₃计）和糠酸莫米松 127.5 μg。

茚达特罗莫米松吸入粉雾剂（III）：

每粒含醋酸茚达特罗 150 μg（以 C₂₄H₂₈N₂O₃计）和糠酸莫米松 320 μg。

每粒的递送剂量（从吸入器喷嘴释放的剂量）为醋酸茚达特罗 125 μg（以 C₂₄H₂₈N₂O₃计）和糠酸莫米松 260 μg。

本品在 12 岁以下儿童患者中的安全性和有效性尚未确定。

安全性特征总结

52 周内最常见的不良反应为头痛（5.8%）。

不良反应列表

按 MedDRA 系统器官分类列出药物不良反应（ADR）（表 1）。ADR 的频率基于 PALLADIUM 研究。在每个系统器官分类中，药物不良反应按发生频率排序，最常见的反应排在第一位。在每个频率分组中，药物不良反应按照严重程度降序排列。此外，各药物不良反应的相应频率类别基于以下惯例（CIOMS II）：十分常见（ ≥ 1/10）；常见（ ≥ 1/100 至<1/10）；偶见（ ≥ 1/1000 至<1/100）；罕见（ ≥ 1/10000 至<1/1000）；十分罕见（<1/10000）。

对本品活性成份或者任何辅料有过敏反应者禁用。

茚达特罗莫米松吸入粉雾剂是长效β₂-肾上腺素能激动剂（LABA）茚达特罗和吸入性合成糖皮质激素（ICS）糠酸莫米松的复方制剂。经口吸入给药后，茚达特罗局部作用于气道产生支气管扩张，糠酸莫米松可减轻肺部炎症。

茚达特罗：

茚达特罗是一种长效β₂-肾上腺素能激动剂。吸入茚达特罗后其在肺内局部发挥支气管扩张剂的作用。虽然β₂-受体是支气管平滑肌中的主要肾上腺素能受体，β₁-受体是心脏中的主要受体，但在人体心脏中也存在β₂-肾上腺素能受体，占全部肾上腺素能受体 10%-50%。虽然尚不清楚这些受体的确切功能，但它们的存在提示了一种可能性，即：即使高选择性的β₂-肾上腺素能激动剂也可能有影响心脏的作用。

包括茚达特罗在内的β₂-肾上腺素能激动剂药物的药理学作用，至少部分来自于细胞内腺苷环化酶的激活，该酶能够催化三磷酸腺苷（ATP）转化为环 3‘，5’-一磷酸腺苷（环一磷酸腺苷）。环磷酸腺苷（cAMP）水平升高引起支气管平滑肌松驰。体外研究显示长效β₂-肾上腺素能受体激动剂茚达特罗对β₂-受体的激动活性高于β₁-受体 24 倍，高于β₃-受体 20 倍。尚不明确这些发现的临床意义。

糠酸莫米松：

糠酸莫米松是一种皮质类固醇激素，具有强效抗炎作用。研究显示皮质类固醇对多种细胞（如肥大细胞、嗜酸性粒细胞、中性粒细胞、巨噬细胞和淋巴细胞）和炎症介质（如组胺、类花生酸类物质、白三烯和细胞因子）具有广泛的作用。

吸收

吸入本品后，茚达特罗和糠酸莫米松达到血药峰浓度值的中位时间分别约为 15 分钟和 1 小时。

基于体外研究数据，预计本品和单药治疗产品递送至肺部的各单药治疗成分的剂量相似。吸入本品后，茚达特罗和糠酸莫米松的稳态血浆药物暴露量与吸入马来酸茚达特罗或糠酸莫米松单药治疗产品后的全身暴露量相似。

吸入本品后，估计茚达特罗的绝对生物利用度约为 45%，糠酸莫米松小于 10%。

茚达特罗

茚达特罗浓度随每日一次重复给药增加，12 至 14 天内达到稳态。每日一次吸入给药剂量为 75-600 μg 时，茚达特罗的平均蓄积比（即与第 1 天相比，第 14 天持续 24 小时给药间隔内的 AUC）范围为 2.9-3.8。全身暴露量是综合肺吸收和胃肠道吸收的结果；约 75% 的全身暴露量来自肺吸收，约 25% 来自胃肠道吸收。

糠酸莫米松

糠酸莫米松浓度随着经药粉吸入器每日一次重复给药增加。12 天后达到稳态。作为本品的一部分，每日一次吸入剂量为 80-320 μg 时，糠酸莫米松的平均蓄积比（即第 14 天 AUC_0-24hr与第 1 天的 AUC_0-24hr相比）范围为 1.61-1.71。

糠酸莫米松口服给药后，估计糠酸莫米松的绝对口服全身生物利用度非常低（<2%）。

分布

茚达特罗

在静脉输注给药后，茚达特罗分布容积（V_z）为 2361-2557L，表明分布广泛。在体外与人血清和血浆蛋白结合率分别为 94.1%-95.3% 和 95.1%-96.2%。

糠酸莫米松

静脉推注给药后，V_d为 332L。糠酸莫米松的体外蛋白结合率较高，在 5-500 ng/mL 浓度范围内为 98%-99%。

生物转化/代谢

茚达特罗

在人体吸收、分布、代谢、排泄（ADME）研究中，口服放射性标记的茚达特罗后，原型茚达特罗是血清中的主要成分，约占 24 小时内总药物相关 AUC 的三分之一。羟基衍生物是血清中最主要的代谢产物。茚达特罗酚 O-葡萄糖醛酸和羟基化茚达特罗是主要次级代谢产物。羟基衍生物的非对映异构体，N-葡萄糖醛酸茚达特罗以及 C-和 N-脱烷烃产物是已鉴定的进一步代谢产物。

体外研究显示 UGT 中只有 UGT1A1 亚型将茚达特罗代谢成为酚 O-葡萄糖醛酸在重组 CYP1A1、CYP2D6、CYP3A4 共同孵育实验中可见氧化代谢产物形成。CYP3A4 被认为是茚达特罗羟基化的主要同工酶。体外研究进一步表明，茚达特罗是外排转运蛋白 P-gp 的低亲和性底物。

在体外，UGT1A1 亚型为茚达特罗代谢清除的主要促进因素。然而，如不同 UGT1A1 基因型人群的临床研究所示，茚达特罗的全身暴露量未显著受 UGT1A1 基因型影响。

糠酸莫米松吸入剂被吞咽并在胃肠道吸收的部分经过广泛代谢形成多种代谢物。在血浆中未检出主要代谢物。在人肝微粒体中，糠酸莫米松经细胞色素 P-450 3A4（CYP3A4）代谢。

排泄

茚达特罗

在有尿液采集的临床研究中，经尿液排泄的茚达特罗原型药物通常低于给药剂量的 2%。茚达特罗的平均肾清除率在 0.46 和 1.20L/小时之间。与茚达特罗的血清清除率 18.8 至 23.3L/小时相比，肾清除率在茚达特罗的全身消除中所起到的作用较小（约为全身清除率的 2%-6%）。

在一项茚达特罗口服给药的人体 ADME 研究中，粪便途径是主要的排泄途径，多于尿液途径。茚达特罗主要以原型药物的形式（占给药剂量的 54%）排泄到人体粪便中，其次是羟基化茚达特罗代谢产物（占给药剂量的 23%）。给药剂量的 90% 或更多可从排泄物中回收，达到了物料平衡。

茚达特罗的血清浓度呈现多相下降，平均终末半衰期范围为 45.5-126 小时。根据重复给药后茚达特罗蓄积率计算得到的有效作用半衰期范围为 40-52 小时，与观察达到稳态的时间约 12-14 天一致。

糠酸莫米松

静脉推注给药后，糠酸莫米松的终末消除 T_1/2约为 4.5 小时。放射性标记的经口吸入的药物主要经类便排泄（74%），少量经尿液排泄（8%）。

线性/非线性

健康受试者接受本品 150/80 μg 和 150/320 μg 单次和多次给药后，糠酸莫米松全身暴露量以与剂量成比例的方式增加。在 150/80 μg 至 150/320 μg 剂量范围内，观察到哮喘患者的稳态全身暴露量呈低于比例的增加。鉴于本品的所有剂量规格中仅使用了 1 种剂量，故未对茚达特罗进行剂量比例性评估。

特殊人群

哮喘患者吸入本品后的群体药代动力学分析显示，年龄、性别、体重、吸烟状况、基线估计肾小球滤过率（eGFR）和基线 FEV₁对茚达特罗和糠酸莫米松全身暴露量无显著影响。

肾功能损害

尚未在本品专项研究中评价肾功能损害对茚达特罗和糠酸莫米松药代动力学的影响。在群体药代动力学分析中，估计肾小球滤过率（eGFR）不是哮喘患者接受本品给药后茚达特罗和糠酸莫米松全身暴露量的具有统计学意义的协变量。

由于尿途径对茚达特罗和糠酸莫米松全身消除的贡献极低，所以尚未研究肾功能损害对其全身暴露量的影响。

肝功能损害

尚未在肝功能损害受试者中评价茚达特罗/糠酸莫米松的作用。然而，已对单一成分进行了研究。

茚达特罗：在轻、中度肝功能损害患者中，茚达特罗的 C_max或 AUC 无相关改变，与健康受试者相比较，蛋白结合率亦不存在差异。尚未在重度肝功能损害受试者中开展研究。

糠酸莫米松：一项在轻度（n = 4）、中度（n = 4）和重度（n = 4）肝功能损害受试者中评估通过药粉吸入器单次吸入剂量 40 μg 糠酸莫米松的研究中，仅发现各组中 1 或 2 例受试者的糠酸莫米松的血药峰浓度可检（范围为 50-105pcg/mL）。观察到的血药峰浓度似乎随肝功能损害严重程度增加而增加；然而，可检出水平的数量很少（分析定量下限为 50pcg/mL）。

种族

日本人和高加索人受试者之间茚达特罗及糠酸莫米松的全身暴露无临床相关的种族差异。

本品在中国健康受试者开展过 PK 研究。对于来自不同研究的茚达特罗及糠酸莫米松的全身暴露数据分析表明，中国人和非中国人之间也未见临床相关的种族差异。

两项不同持续时间的 III 期随机、双盲研究（PALLADIUM 和 QUARTZ）评价了本品在成人和青少年哮喘患者中的安全性和有效性。

研究 PALLADIUM 是一项为期 52 周的关键性研究，分别评价本品 150/160 μg 每日一次给药（N = 439）和 150/320 μg 每日一次给药（N = 445）；糠酸莫米松（MF）400 μg 每日一次给药（N = 444）和 800 μg 每日即 400 μg 每日两次给药（N = 442）。第三个活性对照组包括了接受昔萘酸沙美特罗/丙酸氟替卡松（SAL/FP）50/500 μg 每日两次治疗的受试者（N = 446）。所有受试者在进入研究前至少 3 个月必须有哮喘症状，并接受吸入性糖皮质激素（ICS）（联合或不联合 LABA）的哮喘维持治疗。筛选时，30% 的患者在前一年有急性发作病史。研究入组时，报告的最常见哮喘药物为中、高剂量 ICS（27%）或 LABA 联合低剂量 ICS（69%）。

本研究的主要目的是证明第 26 周时，在 FEV₁谷值方面，本品 150/160 μg 每日一次给药优于 MF 400 μg 每日一次给药或本品 150/320 μg 每日一次给药优于 MF 400 μg 每日两次给药。

本品每日一次给药中的糠酸莫米松（MF）160 μg（中剂量）和 320 μg（高剂量）分别与使用多剂量药粉吸入器给药的 MF 400 μg 每日一次（中剂量）和 800 μg（400 μg 每日两次，高剂量）的剂量相当。

与 MF 400 μg 每日一次和每日两次给药相比，本品 150/160 μg 和 150/320 μg 每日一次给药显示第 26 周 FEV₁谷值和哮喘控制问卷（ACQ-7）评分均有统计学意义改善（见表 2）。与 MF 400 μg 每日一次或每日两次给药相比，两种剂量的本品的 ACQ 应答者（定义为较基线达到最小临床重要差异（MCID），ACQ ≥ 0.5）受试者百分比更高（见表 2）。第 52 周结果与第 26 周一致。

与 MF 400 μg 每日一次和每日两次给药相比，本品 150/160 μg 和 150/320 μg 每日一次给药均显示中度或重度急性发作的年发生率有临床意义的降低，分别降低 53% 和 35%（见表 4）。

其它终点信息见表 2 和表 4。

起效

在研究 PALLADIUM 中，本品在给药后 5 分钟内表现出快速起效的支气管扩张作用（见表 3）。

在另一项 III 期研究（IRIDIUM）中，本品 150/160 μg 和 150/320 μg 每日一次作为活性对照药进行了研究。该研究为一项茚达特罗/格隆溴铵/糠酸莫米松用于成人哮喘患者的哮喘开发项目。为入组本研究，要求所有受试者在入组研究前至少 3 个月内有哮喘症状，且接受中或高剂量 ICS 和 LABA 联合用药的哮喘维持治疗。在过去的一年中，所有受试者均有需要全身糖皮质激素治疗的哮喘急性发作病史。在 IRIDIUM 和 PALLADIUM 研究中进行了预先规定的合并分析，以比较本品 150/320 μg 每日一次给药与沙美特罗/氟替卡松 50/500 μg 每日两次给药第 26 周时 FEV₁谷值和 ACQ-7 终点以及哮喘急性发作的年发生率。合并分析表明，与沙美特罗/氟替卡松相比，本品第 26 周时使 FEV₁谷值改善 43 mL（95% CI：17，69；p = 0.001），ACQ-7 评分改善-0.091（95% CI：-0.153；-0.030；p = 0.004）。合并分析还表明，与沙美特罗/氟替卡松相比，本品使中度或重度哮喘急性发作的年发生率降低 22%（RR：0.78；95% CI：0.66，0.93；p = 0.006），重度哮喘急性发作的年发生率降低 26%（RR：0.74；95% Cl：0.61，0.91；p = 0.004）。

研究 QUARTZ 是一项为期 12 周的研究，评估本品 150/80 μg 通过药粉吸入器每日一次给药（N = 398）相比于 MF 200 μg 每日一次给药（N = 404）。要求所有受试者在入组研究前至少 1 个月内有哮喘症状，并使用低剂量 ICS（联合或不联合 LABA）进行哮喘维持治疗。研究入组时，报告的最常见哮喘药物为低剂量 ICS（43%）和 LABA 联合低剂量 ICS（56%）。本研究的主要终点是证明本品 150/80 μg 每日一次给药在第 12 周的 FEV₁谷值方面优于 MF 200 μg 每日一次给药。

本品每日一次给药中的 MF 80 μg（低剂量）与使用多剂量药粉吸入器的 MF 200 μg 每日一次（低剂量）给药的剂量相当。

与 MF 200 μg 每日一次给药相比，本品 150/80 μg 每日一次给药显示第 12 周时 FEV₁谷值和哮喘控制问卷（ACQ-7）评分较基线有统计学意义改善。更多详细信息见表 5。

在 PALLADIUM 研究中，包括 106 名青少年（12-17 岁），高剂量组本品与相应剂量的 MF 相比，第 26 周 FEV₁谷值的改善为 173 mL（95% CI：-21368），中剂量组本品与相应剂量的 MF 相比，第 26 周 FEV₁谷值的改善为 397 mL（95% CI：195；599）。

QUARTZ 研究包括 63 名青少年（12-17 岁），第 85 天（第 12 周）FEV₁谷值的最小二乘均值治疗差异为 251 mL（95% CI：130371）。

对于青少年亚组，肺功能改善、症状改善和急性发作减少与整体人群一致。

研究 PALLADIUM 中国亚组数据

研究 PALLADIUM 中，总计随机了 127 例中国患者。

在中国亚组中观察到的第 26 周主要终点（FEV₁谷值）、关键次要终点（ACQ-7）结果与总体人群中的结果一致。与相应剂量 MF 相比，高剂量和中剂量的本品在 52 周内的所有访视对肺功能和哮喘症状的改善大体一致。

中国亚组中，在第 26 周时，高剂量和中剂量的本品相比于相应剂量的 MF，对 FEV₁谷值改善的 LS 均值分别为 231 mL（95% CI：31430）和 351 mL（95% CI：136566）；合并剂量的本品相比于相应剂量的 MF，对 ACQ-7 评分相对基线变化方面的 LS 平均治疗差异改善（降低）了 0.307（95% CI：-0.518，-0.095，p = 0.005）。高剂量的本品与沙美特罗/氟替卡松 50/500 μg 每日两次对于 FEV₁谷值和 ACQ-7 改善结果相当。

各单药和复方制剂的体内研究如下所示。

茚达特罗和糠酸莫米松复方制剂：

犬吸入给药 13 周重复给药毒性研究结果主要归因于糠酸莫米松，是糖皮质激素的典型药理学作用。茚达特罗/糠酸莫米松或茚达特罗单独给药后，犬心率明显增加，心率增加与茚达特罗相关。

茚达特罗：

重复给药毒性试验

大鼠吸入给予茚达特罗可见轻度鼻腔和喉部刺激性。犬吸入给予茚达特罗，可见β₂受体激动特性的心血管效应包括：心动过速、心律失常和心肌损伤。仅在暴露量明显超过人体的预期暴露量时可见这些改变。

遗传毒性

茚达特罗 Ames 试验、V79 中国仓鼠细胞染色体畸变试验与大鼠骨髓微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

兔皮下注射茚达特罗，在剂量高于人体每日吸入剂量 150 μg 的 500 倍以上时（基于 AUC_{0-24 h}）可见对生育力及胚胎-胎仔发育的不良影响。茚达特罗对大鼠生育力未见明显影响，大鼠围产期和产后发育毒性试验中可见子代数量减少。

致癌性

大鼠 2 年及转基因小鼠 6 个月致癌性试验中，在暴露量足以超过预期的人体暴露量时，大鼠良性卵巢平滑肌瘤和卵巢平滑肌局灶性增生的发生率增加，与其他β₂-肾上腺素能激动剂结果相似。小鼠中未见致癌性证据。

糠酸莫米松：

遗传毒性

糠酸莫米松在中国仓鼠卵巢细胞染色体畸变试验中可增加染色体畸变，但在中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验未见引起染色体畸变增加。糠酸莫米松在 Ames 试验和小鼠淋巴瘤试验中未见诱变性，在小鼠体内微核试验、大鼠骨髓染色体畸变试验和小鼠雄性生殖细胞染色体畸变试验中未见致染色体断裂作用，在大鼠肝细胞中未见诱导程序外 DNA 合成。

生殖毒性

大鼠皮下注射糠酸莫米松达 15 μg/kg，未见对生育力的影响。

小鼠皮下注射糠酸莫米松 60 μg/kg 时，可见腭裂；剂量为 180 μg/kg 时，可见胎仔存活率降低；剂量为 20 μg/kg 时，未见毒性反应。大鼠局部皮肤给药剂量为 600 μg/kg 及更高剂量时，可见脐疝；剂量为 300 μg/kg 时，可见骨化延迟，未见畸形。兔局部皮肤给药剂量为 150 μg/kg 时，可见致畸作用（如前爪弯曲、胆囊发育不全、脐疝、脑积水）。兔经口给予糠酸莫米松 700 μg/kg，可见再吸收和畸形的发生率增加，包括腭裂以及头部畸形（脑积水或半球形头）；剂量为 2800 μg/kg 时，大多数免出现妊娠受阻（再吸收和流产）；剂量为 140 μg/kg 时，未见毒性反应。

雌性大鼠围产期皮下注射糠酸莫米松 15 μg/kg 可导致妊娠期延长、分娩时间延长和难产，伴随产仔数、出生体重及早期胎仔存活率的降低；剂量为 7.5 μg/kg 时，未见类似的不良影响。

致癌性

SD 大鼠 2 年致癌性试验中，吸入剂量高达 67 μg/kg，CD-1 小鼠 19 个月致癌性试验中，吸入剂量高达 160 μg/kg，均未见肿瘤发生率显著升高。