注射用更昔洛韦（北京凯因）

50 mg

250 mg

125 mg

本品为一种 2’-脱氧鸟嘌呤核苷酸的类似物，可抑制疱疹病毒的复制。其作用机理是：更昔洛韦首先被巨细胞病毒（CMV）编码（UL97 基因）的蛋白激酶同系物磷酸化成单磷酸盐，再通过细胞激酶进一步磷酸化成二磷酸盐和三磷酸盐。在 CMV 感染的细胞内，三磷酸盐的量比非感染细胞中的量高 100 倍，提示本品在感染的细胞中可优先磷酸化。更昔洛韦一旦形成三磷酸盐，能在 CMV 感染的细胞内持续数天。更昔洛韦的三磷酸盐能通过以下方式抑制病毒的 DNA 合成：

临床已证实，本品对巨细胞病毒 (CMV)和单纯疱疹病毒 (HSV)所致的感染有效。

根据国外资料介绍：

在饥饿状态下口服更昔洛韦的绝对生物利用度大约为 5%（n = 6），进食后为 6% 至 9%（n = 32）。当进餐时口服更昔洛韦剂量 3 g/日（500 mg 每 3 小时一次，每日 6 次和 1000 mg 每日 3 次），用 24 小时血清浓度时间曲线下面积（AUC）和最大血清浓度（Cmax）测定稳定状态吸收程度，两种方法得到的结果相似，分别为 AUC0-2415.9±4.2（均值±标准差）和 15.4±4.3µg•h/ml，Cmaxl.02±0.24 和 1.18±0.36µg/ml（n = 6）。

在静脉滴注 5 mg/kg 更昔洛韦 l 小时末，总 AUC 范围在 22.1±3.2（n = 16）和 26.8±6.1µg•h/ml 之间，Cmax 范围在 8.27±1.02（n = l6）和 9.0±1.4µg/ml（n = l6）。

食物效应：20 例 HIV 阳性个体每 8 小时服用剂量为 l000 mg 的更昔洛韦口服制剂和含有 602 千卡热量和 46.5% 脂肪的食物，稳态 AUC 提高 22±22%（范围-6% 至 68%），且血清峰浓度时间（Tmax）显著延长，从 l.8±0.8 增加至 3.0±0.6 小时，Cmax 增加（0.85±0.25 至 0.96±0.27µg/ml）（n = 20）。

静脉给药后，更昔洛韦稳态分布容积为 0.74±0.15L/kg（n = 98）。对更昔洛韦口服制剂，未观察到 AUC 和用药者体重（范围：55 至 128 kg）之间的相关性，不需根据体重确定口服剂量。在 3 例每 8 小时或每 12 小时接受更昔洛韦 2.5 mg/kg 静脉滴注的患者在用药后 0.25 至 5.67 小时测得脑脊液浓度范围从 0.31 至 0.68µg/ml，代表相应血浆浓度的 24% 至 70%。在更昔洛韦浓度为 0.5 至 51µg/ml 下，血浆蛋白结合率为 1% 至 2%。

单次口服 l4C 标记的更昔洛韦 1000 mg，86±3% 的服用量经粪便排泄，5±1% 经尿液排泄（n = 4）。尿液和粪便内得到的代谢产物的放射性不超过 1% 至 2%。

当静脉用药时，剂量范围在 1.6 至 5.0 mg/kg 内，更昔洛韦呈线性药代动力学变化，口服时，至日总剂量 4 g/日呈线性动力学。更昔洛韦的主要排泄途径是通过肾小球滤过和主动的肾小管分泌以原型药物经肾脏排泄。在肾功能正常的患者，静脉给予更昔洛韦 91.3±5.0% （n = 4）以未代谢原形出现在尿液中。静脉给予更昔洛韦全身清除率为 3.52±0.80 ml/min/kg （n = 98），而肾脏清除率为 3.20±0.8 ml/min/kg（n = 47），为全身清除率的 91±11%（n = 47）。口服更昔洛韦后，在 24 小时内达到稳态。口服后肾脏消除率为 3.1±l.2 ml/min/kg（n = 22）。静脉给药后半衰期为 3.5±0.9 小时（n = 98），口服给药后为 4.8±0.9 小时（n = 39）。

肾脏损害：10 例免疫损伤伴肾损害的患者静脉给予更昔洛韦注射制剂，剂量范围在 1.25 至 5.0 mg/kg，进行药代动力学评价。

44 例实体器官移植受体或 HIV 阳性患者接受更昔洛韦口服制剂治疗后，评价更昔洛韦药代动力学特点。随着肾功能下降（按肌酐清除率表达），出现明显的口服更昔洛韦清除率降低和 AUC_{0-24 h}增加。根据这些结果，有必要对肾功能不全患者调整更昔洛韦的剂量。

在静脉或口服给药后，血液透析均将更昔洛韦的血浆浓度降低 50%。

种族和性别：研究药物对不同种族和性别的效果，受试个体接受 1000 mg，每 8 小时一次的治疗方案。虽然黑种人（16%）和西班牙裔（20%）患者数量少，但显示与白种人相比，这些亚群稳态 Cmax 和 AUC_0-8呈较低的趋势。由于女性患者（12%）数量少，无法对性别差异做出肯定结论；但是，未观察到男性和女性之间的差异。

儿童：对 27 例年龄在 2 至 49 天的新生儿进行更昔洛韦药代动力学研究。静脉给药剂量为 4 mg/kg（n = 14）或 6 mg/kg（n = 13），药代动力学参数分别为 Cmax5.5±1.6 和 7.0±1.6µg/ml，全身清除率 3.14±1.75 和 3.56±1.27 ml/min/kg，t_1/2在两种情况均为 2.4 小时（调和均值）。

另对 10 例年龄在 9 个月至 12 岁的儿科患者进行更昔洛韦药代动力学研究。在单次和多次（每 12 小时）静脉给药（5 mg/kg）后，更昔洛韦药代动力学特点相同。稳态分布容积为 0.64±022L/kg，Cmax 为 7.9±3.9µg/ml，全身清除率为 4.7±2.2 ml/min/kg，t_1/2为 2.4±0.7 小时。在儿科患者，更昔洛韦静脉给药后的药代动力学参数与在成人观察到的情况相似。

老人：目前尚无年龄大于 65 岁的成人的药代动力学研究资料。

更昔洛韦浓度分别为 50-500 g/ml 和 250-2000 g/ml 时，体外可增加小鼠淋巴瘤的突变和人淋巴细胞 DNA 的损伤。在小鼠微核试验中，更昔洛韦在 150 和 500 mg/kg（iv）（以 AUC 计算相当于人暴露量的 2.8 至 l0 倍）时，有致裂变作用，但在 50 mg/kg（以 AUC 计算，与人用药剂量相当）时无此作用。Ames 沙门氏菌试验表明，更昔洛韦在 500 至 5000 g/ml 的浓度下，无致突变作用。

雌性小鼠静脉给予更昔洛韦 90 mg/kg/日（以 AUC 计算，约相当于人给药剂量为 5 mg/kg 平均暴露水平时的 1.7 倍），可引起交配行为减少，生育力降低，并增加胚胎死亡率。每日口服或静脉给予本品剂量范围为 0.2-10 mg/kg 时，可引起雄性小鼠生育力下降，并降低小鼠和狗的生精能力。不同种属动物显示毒性反应的最低剂量下的 AUC 范围为推荐人静脉剂量下 AUC 的 0.03-0.l 倍。

更昔洛韦静脉给药，对家兔和小鼠均显示有胚胎毒性，并对家兔有致畸作用。在给药剂量分别为 60 mg/kg/日和 108 mg/kg/日（相当于人的 2 倍 AUC）下，至少 85% 的家兔和小鼠出现胚胎重吸收。在家兔观察到的作用包括：胚胎生长迟缓，胚胎死亡，致畸和/或母体毒性。致畸作用包括：上颚裂，无眼畸形/小眼畸形，器官发育不全（肾和胰腺），脑积水和短颌。在小鼠，可观察到母体/胚胎毒性和胚胎死亡。

雌性小鼠在交配前、孕期和授乳期，每日静脉给予 90 mg/kg，可引起达 l 月龄的雄性动物后代睾丸和精囊发育不全，以及胃的非腺体区病理改变。以 AUC 计算，小鼠的暴露剂量约相当于人 AUC 的 l.7 倍。

小鼠经口给予更昔洛韦剂量为 20 和 l000 mg/kg/日时，有致癌作用（以 AUC 计算，分别相当于人静脉给予推荐剂量 5 mg/kg/日的 0.1 和 1.4 倍）。当剂量为 1000 mg/kg/日时，显著增加雄性小鼠包皮腺、雄性和雌性小鼠前胃（非腺性粘膜）、雌性小鼠生殖组织（卵巢，子宫，乳腺，阴蒂腺和阴道）及肝脏的肿瘤发生率。当剂量为 20 mg/kg/日时，轻度增加雄性小鼠包皮腺和副泪腺、雄性和雌性小鼠的前胃和雌性小鼠肝脏的肿瘤发生率。当小鼠服用更昔洛韦剂量为 lmg/kg/日（以 AUC 计算，相当于人用剂量的 0.01 倍）时，未观察到致癌作用。除了肝脏的组织细胞肉瘤，更昔洛韦引起的肿瘤一般为上皮或血管源性，虽然小鼠的包皮腺、阴蒂腺、前胃和副泪腺在人类没有相应的组织部位，但应考虑更昔洛韦对人体潜在的致癌作用。