维派特（拉考沙胺片）

50 mg；100 mg 

对本品有效成份或本品中任何辅料过敏者禁用。

已知有 II 度或 III 度房室传导阻滞者禁用。 

拉考沙胺在人体中发挥抗癫痫作用的确切机制尚未充分阐明。体外电生理研究显示，拉考沙胺可选择性地增强电压门控钠通道的缓慢失活，从而稳定过度兴奋的神经元细胞膜并抑制神经元反复放电。

吸收

口服给药后，拉考沙胺被迅速且完全吸收。拉考沙胺片剂的口服生物利用度约为 100%。口服给药后，拉考沙胺原型的血浆浓度迅速升高，给药后约 0.5 至 4 小时达到 C_max。拉考沙胺片剂与口服溶液具有生物等效性。食物不影响吸收的速率和程度。

分布

分布容积约为 0.6L/kg。拉考沙胺与血浆蛋白的结合率小于 15%。

代谢

95% 的剂量以拉考沙胺原型和代谢产物形式经尿液排泄。拉考沙胺的代谢特征尚不完全明确。

经尿液排泄的主要化合物为拉考沙胺原型（约为 40% 的剂量），其 O-去甲基代谢产物低于 30%。

尿液中，被认为是丝氨酸衍生物的极性部分约占 20%，但在一些受试者的血浆中，仅检出少量（0-2%）此类物质。尿液中发现了少量（0.5-2%）其他代谢产物。

体外试验数据显示，CYP2C9、CYP2C19 和 CYP3A4 能够催化 O-去甲基代谢产物形成，但未在体内试验中确认起主要作用的同工酶。在强代谢者（含有功能性 CYP2C19）及弱代谢者（缺乏功能性 CYP2C19）中比较拉考沙胺的药代动力学时，未观察到拉考沙胺暴露量在两者之间存在具有临床意义的差异。此外，与奥美拉唑（CYP2C19 抑制剂）的相互作用试验表明，拉考沙胺血浆浓度未发生具有临床意义的改变，提示该途径的重要性较小。血浆中 O-去甲基拉考沙胺的浓度约为拉考沙胺血浆浓度的 15%。已知该主要代谢产物没有药理学活性。

清除

拉考沙胺主要通过肾脏排泄及生物转化的方式从全身循环中清除。口服及静脉注射经放射标记的拉考沙胺后，尿液中约回收到放射性给药的 95%，粪便中小于 0.5%。拉考沙胺原型的清除半衰期约为 13 小时。药代动力学与剂量呈比例，且随时间保持恒定，受试者内和受试者间的变异性较低。每日二次给药 3 天后达到稳态血药浓度。血药浓度升高时，累积因子大约为 2。

200 mg 单次负荷剂量的稳态浓度接近于每次 100 mg、每日二次口服给药的稳态浓度。

特殊患者人群的药代动力学

性别

临床试验表明，性别对拉考沙胺血浆浓度的影响没有临床意义。

肾功能受损

与健康受试者相比，轻度和中度肾功能受损患者的拉考沙胺 AUC 约升高 30%，重度肾功能受损患者及需要血液透析的终末期肾病患者约升高 60%，而 C_max不受影响。

血液透析能有效地清除血浆中的拉考沙胺。4 小时血液透析治疗后，拉考沙胺 AUC 约降低 50%。因此，建议在血液透析后补充剂量（参见【用法用量】）。中度和重度肾功能受损患者中，O-去甲基代谢产物的暴露量升高几倍。未接受血液透析时，终末期肾病患者的 O-去甲基代谢产物水平升高，且在 24 小时采样期间持续升高。不清楚终末期肾病受试者的代谢产物暴露量增加是否会引起不良反应，但确定该代谢产物没有药理学活性。

肝功能受损

中度肝功能受损（Child-PughB）受试者的拉考沙胺血浆浓度升高（AUC_norm约升高 50%）。该暴露量升高部分是由于所研究受试者的肾功能下降所致。估计研究中的受试者非肾脏清除率下降使拉考沙胺 AUC 升高 20%。未在重度肝功能受损患者中评价拉考沙胺的药代动力学（参见【用法用量】）。

老年患者（年龄超过 65 岁）

在一项针对老年男性和女性（包括 4 例>75 岁患者）的研究中，其 AUC 分别约高于年轻男性 30% 和 50%。部分原因是由于体重较轻。体重标准化差异分别为 26% 和 23%。亦观察到暴露量变异性增加。该研究的老年受试者中，拉考沙胺的肾脏清除率仅略微下降。

认为一般不需要减量，除非由于肾功能下降而需要减量（参见【用法用量】）。

儿童人群

在一项群体药代动力学分析中，确定了拉考沙胺的儿童药代动力学特征。该分析使用的数据来源于一项安慰剂对照随机研究和三项开放性研究的 414 名 6 月龄至 17 岁儿童癫痫患者稀疏采样获得的血药浓度。服用的拉考沙胺剂量范围为 2-17.8 mg/kg/日，每日服用两次。对于体重 ≥ 50 kg 的儿童，每日服用的最大剂量为 600 mg。

对于体重为 20 kg，30 kg 和 50 kg 的儿童而言，典型的血浆清除率预测为 1.04L/h，1.32L/h 和 1.86L/h。相比之下，对于体重 70 kg 的成人而言，血浆清除率为 1.92L/h。

中国人群药代动力学数据

健康受试者

共有 12 名中国健康受试者（男女各 6 名）接受了拉考沙胺 200 mg（100 mg × 2 片）口服给药，并完成了药代动力学评价。拉考沙胺血浆浓度在给药后约 1 小时达到峰值。观察到的半衰期约为 14 小时，与包括白种人、日本人以及韩国人在内的其他种族高度一致。服用剂量中约有 35% 以原型，13% 以 O-去甲代谢物的形式经尿液排泄。总清除率与肾脏清除率分别为 1.83L/小时与 0.647L/小时。表观分布容积约为 36.9L。

癫痫部分性发作患者

在中国 III 期临床试验中，从 261 名患有癫痫部分性发作的患者中收集了血浆样本用于监测给药期间的药物血浆浓度。滴定期间的药物血浆浓度随着给药升高并且在维持期保持稳定。观察到的药物血浆浓度与其他种族相近。100 mg/日、200 mg/日、300 mg/日以及 400 mg/日的平均药物血浆浓度与剂量呈比例关系。经过体重与剂量的标准化后，男女受试者所有访视的平均药物血浆浓度相当。并且未发现拉考沙胺血浆浓度的升高与 QT 间期、心率、RR 间期、PR 间期以及 QRS 间期延长相关。

国外临床研究结果

成年人群

单药治疗

在 886 例 16 岁或以上的新诊断或最近诊断为癫痫的患者中开展了一项双盲、平行分组、卡马西平控释片对照的非劣效性研究，证实了拉考沙胺单药治疗的有效性。患者必须出现无意义的部分性癫痫发作，伴有或不伴有继发性全面性发作。将患者以 1：1 的比例随机分配至卡马西平控释片组或拉考沙胺组，并接受片剂给药。给药剂量基于剂量-效应，卡马西平控释片的剂量为 400-1200 mg/日，拉考沙胺为 200-600 mg/日。根据患者应答情况，治疗持续时间最长为 121 周。

使用 Kaplan-Meier 生存分析方法，拉考沙胺治疗组患者的 6 个月无癫痫发作率为 89.8%，而卡马西平控释片治疗组患者为 91.1%。两个治疗组之间调整后的绝对差异值为-1.3%（95%CI：-5.5，2.8）。拉考沙胺治疗组患者的 12 个月无癫痫发作率（Kaplan-Meier 法）为 77.8%，而卡马西平控释片治疗组患者为 82.7%。

在两个治疗组中，65 岁及以上老年患者（拉考沙胺治疗组 62 例患者，卡马西平控释片治疗组 57 例患者）的 6 个月无癫痫发作率相似。该比率也与总体人群中观察到的比率相似。在老年人群中，55 例患者（88.7%）的拉考沙胺维持剂量为 200 mg/日，6 例患者（9.7%）为 400 mg/日，1 例患者（1.6%）的剂量上调至超过 400 mg/日。

联合治疗

在三项多中心、随机、安慰剂对照并有 12 周维持期的临床试验中，确定了本品推荐剂量（200 mg/日、400 mg/日）用于联合治疗的有效性。在联合治疗对照试验中也证明了本品 600 mg/日有效，但有效性与 400 mg/日相似，且由于中枢神经系统和胃肠道相关的不良反应，患者不大可能耐受 600 mg/日剂量。因此，不推荐使用 600 mg/日剂量。最大推荐剂量为 400 mg/日。这些试验涉及 1308 例平均 23 年癫痫部分性发作史的患者，旨在评价拉考沙胺与 1-3 种抗癫痫药物合并给药时，在下述患者中的有效性和安全性：未控制的癫痫部分性发作伴或不伴继发性全面性发作的患者。总体而言，安慰剂组、拉考沙胺 200 mg/日组和拉考沙胺 400 mg/日组中，癫痫发作频率降低 50% 的受试者比例分别为 23%、34% 和 40%。

一项多中心、开放性研究，确定了单次静脉注射负荷剂量拉考沙胺的药代动力学和安全性。该研究评价了先采用单次静脉注射负荷剂量（包括 200 mg）拉考沙胺，以快速起效，然后每日口服给药二次（与静脉注射剂量相等）在联合治疗 16 至 60 岁受试者癫痫部分性发作的安全性和耐受性。

儿童人群

在 4 岁以上儿童及成人中，部分性癫痫发作的临床表现相似。拉考沙胺在 4 岁以上儿童中的有效性是根据青少年和成人部分性癫痫发作患者的数据外推得出的，确定了儿童剂量调整，预计疗效相近。

通过一项双盲、随机、安慰剂对照研究，验证并支持了上述外推原则。该研究包括 8 周基线期，随后为 6 周剂量调整期。合格的入组患者必须满足以下条件：正在接受 1 至 3 种稳定剂量方案的抗癫痫药物治疗；在筛选前 4 周内发生了至少 2 次部分性癫痫发作；且在进入基线期之前的 8 周期间无癫痫发作期不长于 21 天，这些患者随机接受安慰剂（n = 172）或拉考沙胺（n = 171）治疗。

体重 ＜ 50 kg 的受试者的起始剂量为 2 mg/kg/日，体重 ≥ 50 kg 的受试者起始剂量为 100 mg/日，分为 2 次给药。在剂量调整期间，体重 ＜ 50 kg 的受试者以 1 或 2 mg/kg/日加量调整，体重 ≥ 50 kg 的受试者以 50 mg 或 100 mg/日加量调整，以达到维持期的目标剂量范围。

受试者必须在调整期的最后 3 天期间达到并维持按体重范围给予的最低目标剂量，才有资格进入 10 周维持期。整个维持期内，受试者的拉考沙胺剂量必须保持稳定，或退出该研究并进入盲态逐渐减量期。

数据显示，与安慰剂组相比，拉考沙胺组从基线到维持期每 28 天部分性癫痫发作频率下降更为明显，且差异具有统计学意义（p = 0.0003）和临床意义。基于协方差分析，与安慰剂组相比，拉考沙胺组的发作频率下降百分比提高 31.72%（95%CI：16.342，44.277）

总体而言，在拉考沙胺组，从基线到维持期，每 28 天的部分性癫痫发作频率至少降低 50% 的受试者比例为 52.9%，而在安慰剂组，该比例为 33.3%。儿童生活质量调查评估表明，拉考沙胺组和安慰剂组受试者在整个治疗期间具有相似且稳定的健康相关生活质量。

中国临床研究结果

在一项包含 12 周维持期的多中心、随机、安慰剂对照临床试验中证实了推荐剂量（200 mg/日、400 mg/日）的本品作为联合治疗用于日本和中国成人癫痫部分性发作患者的有效性。该研究随机分配了 548 例，年龄 ≥ 16 岁的患者，目的为评价拉考沙胺与 1 至 3 种抗癫痫药物联合给药时，在控制不良的癫痫部分性发作伴或不伴继发性全面发作的患者中的有效性和安全性。

总体上，与安慰剂组相比，拉考沙胺 400 mg/日组和 200 mg/日组从基线至维持期的每 28 天癫痫部分性发作频率显示了具有统计学意义和临床意义的下降（p<0.001）。中国受试者结果与总体全分析集结果相似（两组均为 p<0.001）。

共 406 例中国受试者随机分组，402 例受试者纳入全分析集（FAS）中。在中国受试者中，与安慰剂组相比，拉考沙胺 400 mg/日组和 200 mg/日组从基线至维持期的每 28 天癫痫发作频率显示了具有统计学意义和临床意义的下降（分别为 p<0.001）。拉考沙胺 400 mg/日组和 200 mg/日组每 28 天癫痫发作频率较安慰剂的百分比下降分别为 43.1%（95%CI：32.8%，51.8%）和 33.6%（95%CI：21.0%，44.1%）。

总体上，200 mg/日和 400 mg/日剂量的本品作为联合治疗用于控制不良的部分性癫痫发作的中国和日本成人受试者是安全的且耐受性良好。这与拉考沙胺作为联合治疗用于控制不良的部分性癫痫发作的国外研究中的总体安全性特征一致。

遗传毒性

拉考沙胺 Ames 试验、小鼠体内微核试验结果为阴性，体外小鼠淋巴瘤试验结果为阳性。

生殖毒性

大鼠经口给予拉考沙胺，在给药剂量产生的血浆暴露量（AUC）最高达人最大推荐剂量（MRHD）400 mg/天所产生暴露量的约 2 倍时，未观察到对雄性或雌性生育力或生殖的不良影响。

妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予拉考沙胺（大鼠 20、75、200 mg/kg/天，兔 6.25、12.5、25 mg/kg/天），未对胎仔结构异常发生率产生影响，但是，最大给药剂量受到两种种属中的母体毒性及大鼠中的胚胎胎仔死亡的限制。在大鼠和家兔中，这些剂量引起的母体血浆暴露量（AUC）分别约为 MRHD 所产生暴露量的 2 倍和 1 倍。

在两项试验中，大鼠于妊娠第 7 天或妊娠第 6 天至哺乳期第 20 天经口给予拉考沙胺（25、70、200 mg/kg/天或 50、100、200 mg/kg/天），最高剂量时观察到子代围产期死亡率升高和体重减轻。大鼠围产期发育毒性的无反应剂量（70 mg/kg/天）产生的母体血浆暴露量（AUC）与 MRHD 所产生的暴露量相似。

大鼠于新生和幼年期经口给予拉考沙胺（30、90、180 mg/kg/天）导致脑重量减轻及长期的神经行为改变（旷场行为改变、学习和记忆缺陷）。一般认为，在脑发育方面大鼠出生后早期对应于人类妊娠晚期。大鼠发育神经毒性的无反应剂量产生的母体血浆暴露量（AUC）低于 MRHD 所产生的暴露量。

体外试验显示，拉考沙胺会干扰脑衰反应调节蛋白-2（CRMP-2）（一种涉及神经元分化及控制轴突向外生长的蛋白质）的活性。不能排除对中枢神经系统发育的潜在相关不良反应。

致癌性

小鼠和大鼠经口给予拉考沙胺，每日一次，连续 104 周，剂量为产生的血浆暴露量（AUC）最高分别达到人最大推荐剂量（MRHD）400 mg/天所产生暴露量的大约 1 倍和 3 倍，未见药物相关的致癌性。