马来酸依那普利片（必唯）

10 mg

在 1 月至 16 岁的儿童高血压病人中进行了本品的安全性和有效性研究。在这些年龄组中使用本品，是由在儿童和成年病人中进行的充分和有效的对照研究及发表的儿科用药文献的证据所支持。

在一项多剂量的药代动力学研究中包括 40 名儿童高血压病人，新生儿排除在外，他们对本品一般能很好的耐受。在这些病人中给予依那普利口服后，药代动力学与所记录的成人数据是相同的。

在一项包括 110 名 6-16 岁的儿童高血压病人的临床试验中，体重<50 kg 的病人每天服用依那普利 0.625、2.5 或 20 mg，体重 ≥ 50 kg 的病人每天服用依那普利 1.25、5 或 40 mg。每天服用一次，依那普利降低血压谷值的作用具有剂量依赖性。这种剂量依赖性降压疗效在所有亚组（年龄、Tanner stage、性别、种族）都是一致的。但是，使用 0.625 mg 和 1.25 mg 的最低剂量研究与每天平均剂量 0.02 mg/kg 相对应，没有出现一致的降压疗效。最大剂量研究是每天 0.58 mg/kg（高达 40 mg）。在这项研究中，一般本品能很好的耐受。

在儿童病人中出现的不良反应与在成人病人中观察到的类似。

在新生儿和肾小球滤过率 ＜ 30 mL/min/1.73m² 的儿童病人中，因为没有可提供的资料，不推荐应用本品。

已证明一般情况下马来酸依那普利耐受性良好。在临床研究中，本品不良反应的总发生率与安慰剂相似。大多数副作用均性质轻微而短暂，不须终止治疗。

下述不良反应与应用本品有关：

晕眩和头痛是较常见的副作用。2%-3% 的病人报告感觉疲乏和虚弱。少于 2% 的病人报告发生其它副作用，包括低血压、直立性低血压、晕厥、恶心、腹泻、肌肉痉挛、皮疹和咳嗽、肾功能障碍、肾衰和少尿罕见。

过敏/血管神经性水肿

有报道在面部、四肢、唇、舌、声门和/或喉部发生血管神经性水肿，但罕见（参阅【注意事项】）。

在临床对照试验中或药物上市后发生的极罕见不良反应有：

心血管系统

心肌梗死或脑血管意外，可能继发于高危病人的血压过低（参阅【注意事项】）。

胸痛

心悸

心律失常

心绞痛

雷诺现象

抗利尿激素分泌异常综合征（SIADH）

胃肠道系统

肠梗阻

胰腺炎

肝功能衰竭

肝炎-肝细胞性或胆汁郁积性

黄疸

腹痛

呕吐

消化不良

便秘

厌食

口腔炎

代谢

在使用口服降糖药或应用胰岛素的糖尿病患者中有发生低血糖的病例报道（参阅【药物相互作用】）

神经系统/精神方面

抑郁

精神错乱

嗜睡

失眠

神经过敏

感觉异常

眩晕

异常梦

呼吸系统

肺浸润

支气管痉挛/哮喘

呼吸困难

流涕

咽痛和声嘶

皮肤

多汗

多形性红斑

剥脱性皮炎

Steven-Johnson 综合症

毒性表皮坏死松懈

天疱疮

瘙痒

荨麻疹

秃发

其它

阳痿

潮红

味觉改变

耳鸣

舌炎

视觉模糊

曾报道一种具有部分或全部以下症状的症候群：发热、浆膜炎、血管炎、肌痛/肌炎、关节痛/关节炎、抗核抗体阳性、血沉增快、嗜酸性粒细胞增多和白细胞增多，也可出现皮疹，光过敏及其它皮肤病的表现。

实验室检查

临床上实验室标准参数的重要改变极少与服用本品相关，但有血尿素和血清肌酐升高、各种肝的酶类和/或血清胆红质增高。这些常在停用后恢复。也曾发生过高血钾和低血钠。

还曾报道过血红蛋白和血细胞比容降低者。

自本药上市后，曾报告少数病例发生中性白细胞减少、血小板减少、骨髓抑制和粒性白细胞缺乏，不能排除这些情况与本品的使用有关。

对本品任何成份过敏的病人，或以前曾用某一血管紧张素转换酶抑制剂治疗而有血管神经性水肿史的病人，以及有遗传性或自发性血管神经性水肿的病人，禁用本品。

糖尿病病人不应联合使用本品与阿利吉仑（参阅【药物相互作用】）。

本品禁止与脑啡肽酶抑制剂（例如，沙库巴曲）联合使用。无论是从本品转换为脑啡肽酶抑制剂沙库巴曲/缬沙坦，或是沙库巴曲/缬沙坦转换为本品，在服用沙库巴曲/缬沙坦的 36 小时内，请勿服用本品（参阅【注意事项】和【药物相互作用】）。

血管紧张素转换酶（ACE）是一种肽基二肽酶，可以将血管紧张素 I 转化为升压物质血管紧张素 II。依那普利体内吸收后水解为依那普利拉，后者可以抑制 ACE，导致血管紧张素 II 的血浆浓度下降，引起血浆肾素活性升高（肾素释放负反馈机制减弱），并降低醛固酮的分泌。依那普利主要是通过抑制在血压调节过程中起重要作用的肾素血管紧张素醛固醒系统而产生降低血压的作用。

依那普利口服后迅速吸收，1 小时内达到血清峰浓度。根据尿回收率的数据，口服依那普利的吸收程度大约为 60%。

口服吸收后，依那普利快速而完全地水解为有效的血管紧张素转换酶抑制剂依那普利拉，依那普利拉达到相似的血清峰浓度的时间大约为 4 小时。依那普利拉主要从肾脏排泄。尿液中的主要成分为约 40% 的依那普利拉及原型的依那普利。除了转换成依那普利拉外，没有证据表明依那普利有其它明显的代谢物。依那普利拉的血清浓度曲线显示其终末相延长，似乎和其与血管紧张素转换酶的结合有关。在肾脏功能正常的受试者中，口服依那普利 4 天后依那普利拉达血清稳态浓度。多剂量口服依那普利后，依那普利拉的累积有效半衰期为 11 小时。口服依那普利后其吸收不受胃肠道存在的食物影响。推荐治疗范围内的各种剂量的依那普利，其吸收和水解程度是相同的。

在狗中进行的研究显示依那普利极少或不能通过血脑屏障；依那普利拉不能进入脑中。大鼠口服多剂量依那普利后在任何组织均没有蓄积。给予¹⁴C 标记的马来酸依那普利后，在哺乳大鼠的乳汁中检测到放射性活性。给予妊娠仓鼠¹⁴C 标记的依那普利马来酸盐，放射性能通过胎盘。

遗传毒性：

依那普利和依那普利拉 Ames 试验（有/无活化系统）、Rec-分析试验、哺乳动物细胞姐妹染色单体交换试验、小鼠体内微核试验，试验结果均为阴性。

生殖毒性：

大鼠经口给予依那普利 90 mg/kg/天，未见对雌性和雄性生殖能力的明显影响（按照体表面积推算，约为人每天最大推荐剂量 MRHDD 的 26 倍）。妊娠大鼠经口给予依那普利 1200 mg/kg/天（约为 MRHDD 的 2000 倍），可见胎仔平均体重下降，血清尿素氯、血清钾水平升高，补充生理盐水后以上现象可减轻，100 mg/kg/天剂量组未见明显异常。兔妊娠第 6-18 天，经口给予依那普利 30 mg/kg/天（约为 MRHDD 的 50 倍）且补充生理盐水，可见母体和胎仔毒性，3 mg/kg/天、10 mg/kg/天并补盐时，未见对母体和胎仔的明显毒性

致癌性：

大鼠经口给予依那普利 90 mg/kg/天（约为 MRHDD 的 150 倍），给药 106 周，未见致癌性。雄性和雌性小鼠经口给予依那普利，剂量分别达 90 和 180 mg/kg/天，给药 94 周，未见致癌性。按照体表面积推算，大鼠和雌性小鼠给药剂量为 MRHDD 的 26 倍，雄性小鼠给药剂量为 MRHDD 的 13 倍。

其他毒性：

多项已发表的研究显示，大鼠幼仔从出生到出生后第 13 天（大鼠肾脏生长发育阶段）每天经口给予依那普利，可见肾脏不可逆性毒性。然而，出生第 14 天后给药，未见对发育相对成熟肾脏的明显毒性。大鼠在出生时和出生后第 14 天的肾脏分别相当于人妊娠中期一个月的胎儿和婴儿肾脏发育水平。按照体表面积推算，以上试验的毒性剂量大约为儿童治疗高血压最高推荐口服剂量（0.58 mg/kg/天）的 10 倍。未对较低剂量进行研究。