美卡素（替米沙坦片）

·对本品活性成分及任一种赋形剂成分过敏者

·中晚期妊娠（第 2 个及第 3 个三月期间）及哺乳期妇女

·胆道阻塞性疾病患者

·严重肝功能损害患者

替米沙坦是一种口服起效的，特异性血管紧张素 II 受体 (AT1 型) 拮抗剂。

替米沙坦能使与 AT1 受体具有高度亲合力的血管紧张素 II 从结合部位上解离。替米沙坦无 AT1 受体部分激动性。它能选择性结合于 AT1 受体，且作用时间持久，而对 AT2 及其它 AT 受体亚型无亲合力，这些受体的功能目前尚不明确。替米沙坦可能升高血管紧张素 II 水平，AT2 及其它 AT 受体亚型被血管紧张素 II 过度激活后产生何种效应还不清楚。替米沙坦可降低醛固酮水平，它不抑制人类血浆肾素活性或阻断离子通道，不抑制血管紧张素转换酶 (ACE，激肽酶 II) ，ACE 具有降解缓激肽的作用，因此应用替米沙坦不会加强缓激肽介导的不良反应。在男性患者，给予 80 mg 替米沙坦几乎可完全抑制血管紧张素 II 引起的血压升高。抑制效应持续 24 小时，直至 48 小时仍可测到。

替米沙坦在首次用药后 3 个小时内降压效应逐渐增强，一般在开始治疗 4-8 周后达最大降压作用且在长期治疗过程中稳定维持。

动态血压监测结果表明替米沙坦在给药后 24 小时内保持稳定降压作用，包括下一次给药前 4 小时的这一阶段。安慰剂对照临床试验中 40 mg 和 80 mg 替米沙坦的谷峰比值稳定在 80% 以上也证明了上述观点。收缩压恢复至基线水平的时间与替米沙坦剂量有相关性，而舒张压未呈现该趋势。

替米沙坦可使高血压患者的收缩压和舒张压均降低，而不影响心率。替米沙坦的降压作用多大程度归因于该药物的利尿利钠效应尚不明确。替米沙坦与其它种类降压药的代表药物的降压疗效相当 (已由比较替米沙坦与氨氯地平、阿替洛尔、依那普利、氢氯噻嗪和赖诺普利的疗效的临床试验证实) 。

突然停用替米沙坦后血压会在数天内逐渐恢复到治疗前水平而不会骤然升高。

直接比较替米沙坦与血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 疗效的临床试验证实替米沙坦组干咳的发生机率显著低于 ACEI。

替米沙坦对病死率及心血管病发病率的益处现在尚不明确。

吸收：

尽管吸收量有所差异但替米沙坦能被快速吸收，其平均绝对生物利用度约为 50%。

替米沙坦与食物同时摄入时，血药浓度时曲线下面积 (AUC) 面积减少约 6% (40 mg 剂量) 到 19% (160 mg 剂量) 。空腹或饮食状态下服用替米沙坦 3 小时后血浆浓度近似。

AUC 的轻度降低不会引起疗效降低。

剂量和血浆浓度之间不呈线性关系。剂量超过 40 mg 时，C_max与小范围内的 AUC 增高不成比例。

替米沙坦的血浆浓度存在性别差异，女性的 C_max和 AUC 约比男性分别高 2 倍和 3 倍。

分布：

替米沙坦大部分与血浆蛋白结合 (＞99.5%) ，主要是白蛋白与α1 酸糖蛋白。其平均稳态血浆表观分布容积 (Vdss) 约为 500 升。

代谢：

替米沙坦通过与葡糖苷酸结合后进行代谢，结合产物无药理学活性。

清除：

替米沙坦的血浆浓度呈双指数下降，终末清除半衰期超过 20 小时。随着剂量增加本品的最大血浆浓度 (C_max) 与一个小范围内的血浆药时曲线下面积 (AUC) 不成比例升高。服用推荐剂量的替米沙坦未发现与临床意义相关的药物蓄积。女性的血浆药物浓度高于男性，但这不影响疗效。

替米沙坦口服 (和静脉应用) 后几乎完全以原型经粪便排泄，累积经尿液排泄量小于剂量的 1%。总体血浆清除率 (Cltot，1000 ml/min) 稳定维持于正常肝脏血流量 (1500 ml/min) 的较高比值。

老年人

替米沙坦在年轻人和老年人体内的药代动力学特性无差异。

肾功能损害

研究观察到轻至中重度肾功能损害患者的血浆浓度加倍，但进行血透的肾衰患者血浆浓度降低，替米沙坦在肾功能不全患者体内与血浆蛋白高度结合，因此不能经血透清除。肾功能损害患者对本品的清除半衰期无变化。

肝功能损害

药代动力学研究显示肝功能损害患者对本品的绝对生物利用度升高，几乎达到 100%，其清除半衰期无变化。

临床前安全性研究表明正常血压动物应用相当于临床治疗剂量范围的替米沙坦可降低红细胞参数 (红细胞，血红蛋白，红细胞压积) ，导致肾脏血流动力学变化 (升高尿素氮和肌酐) ，升高血钾。试验狗发现了肾小管扩张萎缩，大鼠及狗发现了胃粘膜损伤 (糜烂、溃疡或炎症) 。

血管紧张素 II 受体拮抗剂 (ARB) 和血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 的临床前研究均发现的这些因其药理学特性导致的不良反应可经口服含盐代用品避免。

替米沙坦会升高血浆肾素活性，导致肾脏近球细胞肥大/增生，应用血管紧张素转换酶抑制剂 (ACEI) 及其它血管紧张素 II 拮抗剂 (ARB) 也会在狗和大鼠这两个种系发生这些类别变化，但这些变化无临床意义。

未发现本品有致畸性，但动物试验表明它对刚出生子代的发育产生危害：

体重降低，睁眼延迟，死亡率升高。

体外实验未发现致突变性和相关的诱裂活性，在小鼠和大鼠实验中未发现致癌性。