科跃奇（注射用重组人凝血因子VIII）

250IU/瓶；500IU/瓶；1000IU/瓶

本品儿童患者（<12 岁）使用剂量均依据国外临床试验结果而定，尚未积累中国儿童（<12 岁）的临床数据。本品已在 51 例 ≤ 12 岁的儿童 PTPs（既往接受过治疗的患者）和 43 例<6 岁的儿童 PUPs/MTPs（既往未接受过治疗的患者/接受过最低限度治疗的患者）中进行了安全性和有效性研究（见【临床试验】）。在年龄 ≤ 12 岁的儿童中，体重校正后凝血因子 VIII 清除率高于成人和青少年患者。清除率的差异被认为是儿童患者需要更高给药剂量或给药频率的原因（见【药理毒理】）。

临床试验中最常报告（ ≥ 5%）的不良反应为既往未接受过治疗的患者（PUPs）/接受过最低限度治疗的患者（MTPs）中的抑制物、发热、头痛和皮疹（见表 3）。

1. 临床试验的经验

在 236 例患者（193 例既往接受过治疗的患者（PTPs），43 例既往未接受过治疗的患者（PUPs）/接受过最低限度治疗的患者（MTPs））中评价了本品的安全性，其中包括 94 例年龄<12 岁的儿童患者。通过使用源于 3 项多中心、前瞻性、开放性临床研究的合并数据库，对本品的安全性进行分析。该合并的安全性分析患者人群参与研究的中位时间为 558 天，中位暴露时间（暴露日（EDs））为 183 个暴露日。大多数患者（N = 201）积累了 ≥ 100 个暴露日。

包括围手术期在内的所有治疗中，本品的总暴露时间为 65029 个暴露日。该合并的安全性分析不包括因围手术期管理接受本品治疗 2 至 3 周的受试者（N = 5）以及在 PK 研究中接受单次本品治疗的受试者（N = 6）。表 3 中列出了临床研究期间报告的不良反应。对 PTPs 而言，儿童患者不良反应的发生率、类型以及严重程度与成人患者相似。

在 PTPs（N = 193）中，凝血因子 VIII 抑制物曾在 1 例患者中产生，对应发生率为 0.5%（1/193）：在 PUPs/MTPs（N = 43）中，凝血因子 VIII 抑制物发生率为 54.8%（23/42）。该抑制物分析基于 43 例 PUPS/MTPs 中的 42 例患者，因为有一例患者无法评估，因此被排除在分析之外。

免疫原性

在研究期间规定时间间隔以及研究完成访视时，使用本品首次给药之前采集的血液样本，通过改良的 Bethesda 检测方法，监测所有临床试验受试者针对凝血因子 VIII 的中和性抗体（抑制物）的产生。

针对本品开展的临床试验共评价了 204 例诊断为重度 A 型血友病（凝血因子 VIII<1%）、之前接受凝血因子 VIII 浓缩物暴露 ≥ 50 暴露日（EDs）的经治疗的儿童和成人患者，无 PTP 形成针对凝血因子 VIII 的中和性抗体。1 例年龄为 13 岁的 PTP 患者于 549 个暴露日（EDs）之后出现一过性低滴度抑制物（0.6BU/mL（峰值滴度：1.0BU/mL）），且伴随出现急性感染和抗心磷脂抗体 IgG 阳性。其凝血因子 VIII 回收率正常（每 1IUkg 回收 2.7IU/dL），年化出血率（ABR）为 0，并且无需更改治疗方案。

在 PUPs/MTPs 临床研究的主要部分中，42 例患者中有 23 例（54.8%，95%CI：39-70%）检测到凝血因子 VIII 抑制物，在首次抑制物检测阳性时，中位暴露时间为 9 个暴露日（范围：4-42 个暴露日）。其中 6 例（14.3%）患者产生了低滴度抑制物（ ≤ 5.0BU），并继续治疗，在研究结束时其抑制剂结果为阴性。17 例（40.5%）患者产生了高滴度抑制物（>5.0BU），通过可获得的凝血因子 VIII 基因突变数据发现在 14 例患者中有 12 例（85.7%）发生了高风险变异。

抗体形成的检测取决于分析法的敏感性和特异性。此外，多种因素可能影响分析中观察到的抗体（包括中和性抗体）形成阳性结果，包括分析法、本处理、样本采集时间、合并用药以及潜在疾病。考虑到这些原因，对针对本品的抗体产生与针对其他产品的抗体产生进行比较可能会产生误导。

本品不得在对活性物质、任何辅料或对小鼠或仓鼠蛋白有超敏反应史的患者中使用。（见【成份】）

本品能够暂时替代缺失的凝血因子 VIII。

通过活化部分凝血活酶时间（aPTT）来测定血浆凝血时间，A 型血友病患者中 aPTT 延长，使用本品治疗能使 aPTT 恢复正常。

作用机制

本品能够暂时替代缺失的凝血因子 VIII。

药效学

通过活化部分凝血活酶时间（aPTT）来测定血浆凝血时间，A 型血友病患者中 aPTT 延长，使用本品治疗能使 aPTT 恢复正常。

在重度 A 型血友病 PTPs（既往接受过治疗的患者）患者（年龄 0 至 61 岁）中研究了 50IU/kg 的本品给药后的药代动力学（PK）。本品的药代动力学参数显示于表 16（一期凝固法）和表 17（显色底物法）中。单次给药和重复给药（19 例受试者接受 6 至 12 个月预防给药）后，本品的药代动力学相似。

各年龄组受试者的本品药代动力学参数见表 17。总体而言，该研究结果显示，年龄<12 岁的儿童受试者的血浆浓度低于年龄 ≥ 12 岁的 PTPs（既往接受过治疗的患者）受试者。

增量回收率：

依据显色底物法测定的增量回收率与依据一期凝固法测定的增量回收率相当（参见表 18）。6 个月预防治疗后的增量回收率分析获得的结果与首次给药之后的增量回收率相当（见表 19）

3 项（包括中国在内的）在重度 A 型血友病（凝血因子<1%）患者中的国际多中心临床研究，评价了本品用于出血事件的按需治疗和控制、围手术期出血管理以及常规预防治疗时的安全性和有效性。三项研究中纳入的均为免疫功能正常且无凝血因子 VIII 抑制物形成病史的重度 A 型血友病（凝血因子 VIII 活性 ≤ 1%）患者。

研究 1：本研究是一项在青少年和成人（年龄 ≥ 12 岁至<65 岁）PTPs（既往接受过治疗的患者）患者（ ≥ 150 暴露日（EDs））中进行的多中心、开放性、交叉、非对照研究，旨在评价本品用于常规预防治疗和围手术期出血管理时的药代动力学、有效性和安全性（见表 4）。主要疗效变量为年化出血率（ABR）。预防治疗的给药方案是，剂量为 20 至 50IU/kg，每周 2 次或 3 次，其中，研究者基于每位受试者的具体要求分配给药频率。

研究 2：本研究是一项在青少年和成人（年龄 ≥ 12 岁至<65 岁）PTPs（既往接受过治疗的患者）患者（ ≥ 150 暴露日（EDs））中进行的多中心、开放性、交叉、非对照、随机化研究，旨在评价为期一年的治疗期内，使用本品进行预防治疗优于按需治疗（见表 4）。主要疗效指标为年化出血率（ABR）。预防治疗的给药方案是，剂量为 20 至 30IU/kg，每周 2 次，或剂量 30 至 40IU/kg，每周 3 次，受试者随机分配至不同治疗组。

研究 3：本研究是一项在儿童患者中进行的多中心、开放性、非对照研究，包括 A 部分（年龄 ≤ 12 岁， ≥ 50 个暴露日的 PTPs（既往接受过治疗的患者）患者）和 B 部分（年龄<6 岁的 PUPs（既往未接受过治疗的患者）及 ≤ 3 个暴露日的 MTPs（接受过最低限度治疗的患者）患者），旨在评价本品预防治疗以及围手术期治疗管理时的药代动力学、有效性以及安全性（见表 5）。主要疗效指标为，日常预防治疗期间，上一次预防性注射后 48 小时内出现的年化出血事件的总数。在不考虑注射时间的情况下分析了预防治疗期间的年化出血率（ABR）。预防治疗的给药方案是，剂量为 25 至 50IU/kg，给药频率为每周 2 次、每周 3 次或隔日一次，而且研究者可依据每位受试者的具体要求调整给药方案。

所有研究中，研究者基于标准疗法自行决定突破性出血和围手术期管理的疗法。

在所有临床试验中，共有 204 例 PTPs 患者（包括 153 例 ≥ 12 岁和 51 例<12 岁的受试者）和 43 例<6 岁的 PUPs/MTPs 患者接受了治疗。在 PTPs 患者中，174 例受试者至少接受治疗长达 12 个月，其中 78 例受试者接受治疗长达 24 个月。在 PUPs/MTPs 患者中，34 例受试者至少接受治疗长达 12 个月，其中 20 例受试者接受治疗长达 24 个月。

◆出血事件的按需治疗和控制

青少年和成人患者

研究 1 和研究 2 中，110 例受试者中，共治疗 1892 例出血事件（见表 6）。大多数出血事件为自发事件，发生于关节中，严重程度为轻度至中度。

研究 1 和研究 2 中，共对 1859 例接受治疗的出血事件进行了受试者治疗疗效评价，并且将其与之前的治疗经验进行了比较。

12 岁及小于 12 岁的儿童

在 28 例儿童 PTPs 受试者的 97 例出血事件和 37 例儿童 PUPs/MTPs 受试者的 105 例出血事件中开展本品治疗的评价。两组人群中大多数（PTPs 为 96.9%，PUPs/MTPs 为 97.1%）出血事件的严重程度为轻度至中度。PTPs 中 59 例（72.8%）和 PUPs/MTPs 中 62 例（59.0%）出血事件为创伤相关。为期 6 个月的治疗期间，PTPs 中治疗突破性出血事件的中位本品剂量为每次输注 36.94IU/kg（范围 20.8-71.6IU/kg）。

出血治疗应答的评价如下所列：

极好：立即实现疼痛缓解和/或出血体征改善，无需再给予额外输注；好：疼痛明显缓解和/或出血体征改善，但是为实现完全缓解，可能仍需要给予一次额外输注；中度：出血体征可能或略有改善，并且为实现完全缓解，仍然至少需要一次额外输注；不良：输注期间未出现改善或状况恶化。

在 90.1% 的出血事件中，出血按需治疗的止血疗效评价为“好”或“极好”（较小年龄组中为 97.8%，较大年龄组中为 81.0%）。大多数出血事件（89.7%）在输注 ≤ 2 次可得到成功治疗。年龄 0 至<6 岁的儿童对治疗的应答与 6 至 12 岁的儿童相似（见表 7）。

◆围手术期管理

44 例曾接受过治疗的重度 A 型血友病患者中（43 例成人和青少年患者以及 1 例年龄小于 12 岁的儿童患者），共实施 14 例大手术和 46 例小手术。在 14 例大手术中，7 例手术为骨科手术，包括关节置换术。大约 51% 的小型手术为拔牙。所有受试者通过静脉推注接受本品。在青少年和成人受试者中，初始本品剂量的范围介于 3000-5000IU 之间。手术当天的中位总剂量为 107.5IU/kg（范围：60-207IU/kg）。接受了大手术的唯一一例年龄小于 12 岁的受试者中，总初始本品剂量为 2500IU（108.7IU/kg）。

手术期间和手术后，失血量位于预期范围内。外科医生评价出血控制为“好”（相对于非血友病患者中预计的出血量，血友病患者围手术期出血量稍高，但未达到临床显著水平：实施的治疗与非血友病患者相似）或“极好”（围手术期出血量与非血友病患者相似）。

◆常规预防

青少年和成人患者

共有 140 例受试者接受本品预防治疗至少长达 12 个月，研究 1 中，中位时间（范围）为 157 个暴露日（EDs）（25-178），[研究期和扩展期：305 个暴露日（EDs）（25355）]，研究 2 中为 153 个暴露日（EDs）（103-187）（见表 8）。在这两项研究中，意向治疗（ITT）人群中的受试者接受了 95% 至 100% 预定数目的预防治疗输注。

研究 1 中的意向治疗人群的平均和中位年化出血率（ABR）分别为 3.8±5.2 和 1 次出血/年。研究 2 中，通过方差分析比较了接受按需治疗和预防治疗的受试者之间的出血发生率，结果证明，接受按需治疗的受试者（每年 60 次出血）与接受预防治疗的受试者（每年 2 次出血）相较，中位年化出血率（ABR）存在显著的统计学差异（p<0.0001）。在研究 2 中，接受按需治疗的受试者中，平均年化出血率（ABR）为 57.7±24.6，而接受预防治疗的受试者中，平均年化出血率（ABR）为 4.9±6.8。

研究 2 中接受按需治疗的受试者（n = 21）的年化出血率（ABR）[中位值（IQRQ1；Q3）]，所有出血事件：60（41.7；76.3）；自发出血事件：42.1（24.3；61.3）；关节出血：38.8（24.3；60.0）。

12 岁及 12 岁以下的儿童

共有 51 例 PTPs（既往接受过治疗的患者）患者接受本品治疗至少长达 6 个月，中位时间（范围）为 73 个暴露日（EDs）（37-103）（见表 10）。受试者接受了>95% 预定数目的预防性输注。

年龄为 12 岁及 12 岁以下的儿童中（n = 51），预防性治疗之后 48 小时内，所有出血事件的中位（IQRQ1；Q3）年化出血率（ABR）为 0（0：4），自发出血事件和关节出血事件的中位年化出血率（ABR）均为 0（0：0）。不考虑输注时间时，预防治疗期间，所有出血事件的中位（IQRQ1；Q3）年化出血率（ABR）为 1.9（0；6），自发出血事件的中位年化出血率（ABR）为 0（0；0），关节出血事件的中位年化出血率（ABR）为 0（0；2）。预防性输注之后 48 小时内，平均年化出血率（ABR）为 2.04±2.91。预防性治疗方案期间的任何时间，平均年化出血率（ABR）为 3.75±4.98。

2 个年龄组中（0 至<6 岁和 6 至 12 岁），预防性治疗后 48 小时内，自发性出血和关节出血的年化出血率（ABR）[中位年化出血率（ABR）（IQRQI；Q3）]均为 0（0；0）。不考虑输注时间时，预防性治疗期间，自发性出血的中位（IQRQ1；Q3）年化次数为 0（0；0）。不考虑输液时间时，预防性治疗期间，0 至<6 岁年龄组中，关节出血的中位（IQRQ1；Q3）年化次数为 0（0；1.9），6 至 12 岁年龄组中为 0（0；2.1）（见表 11）。

上一次预防性治疗之后 48 小时内发生的大多数（32/53）出血事件为创伤相关事件。

23 例受试者（45.1%）在为期 6 个月的预防治疗期间未报告发生出血事件。

<中国临床试验信息汇总：>

中国有 23 名受试者参加了研究 2，随机入组并至少注射一次本品。按需治疗组与预防治疗组之间的基线人口统计学特征和疾病特征未见任何相关差异。

◆ 出血事件的按需治疗和控制

23 名中国受试者共报告了 499 次出血。大多数出血为轻度或中度，大多数的出血均为关节的自发性出血。

◆ 围手术期管理

4 例曾接受过治疗的重度 A 型血友病患者中，共实施 1 次大手术和 7 次小手术。1 次大手术为择期痔切除术。7 次小手术中 6 次为拔牙，1 次为口腔假性肿瘤切除。所有受试者通过静脉推注接受本品。1 次大手术的初始注射剂量为 3252IU（手术前），当天手术后的注射剂量为 3252IU。7 次小手术术前给予的剂量在 1500-2033IU 之间。

手术期间和手术后，失血量位于预期范围内。外科医生评价出血控制为“好”（相对于非血友病患者中预计的出血量，血友病患者围手术期出血量稍高，但未达到临床显著水平；实施的治疗与非血友病患者相似）或“极好”（围手术期出血量与非血友病患者相似）。

◆ 常规预防

共有 17 例受试者接受本品治疗至少长达 12 个月，中位时间（范围）为 153 个暴露日（106-182）。

通过方差分析中比较了接受按需治疗和预防治疗的受试者之间的出血发生率，结果显示，接受按需治疗的受试者（每年 63.54 次出血）与接受预防治疗的受试者（每年 1.98 次出血）之间，中位 ABR 存在显著的统计学差异（p<0.0001）。接受按需治疗的受试者中，平均 ABR 为 71.93±22.96，而接受预防治疗的受试者中，平均 ABR 为 3.91±4.79。

本品在改良的体外遗传毒性试验（使用小鼠淋巴瘤细胞进行的哺乳动物基因突变和染色体畸变试验）中，结果为阴性。

本品未进行动物致癌性试验。