氨氯地平阿托伐他汀钙片（苏州东瑞）

5 mg/10 mg（以氨氯地平/阿托伐他汀计）

本品的安全性在一项入选了 1092 例高血压合并高脂血症患者的双盲、安慰剂对照研究中得到评估。本品在治疗中有良好的耐受性。对大多数患者，不良反应为轻到中度。在本品的临床研究中，未见与该复方制剂相关的特殊不良反应。不良反应的性质，程度和发生频率同氨氯地平和阿托伐他汀已有的报告相似（请参见下面相应的不良事件表）。

在对照临床试验中，接受氨氯地平和阿托伐他汀的患者中仅 5.1% 的患者由于临床不良事件或实验室检查异常需要停药，接受安慰剂的患者中这一比例为 4.0%。

下表按国际医学用语词典（MedDRA）系统器官分类和频率单独列出氨氯地平和阿托伐他汀的不良反应。

十分常见： ≥ 1/10，常见： ≥ 1/100 但<1/10，不常见： ≥ 1/1000 但<1/100，罕见： ≥ 1/10000 但<1/1000，非常罕见：<1/10000，未知（无法根据现有数据估计）。

氨氯地平

氨氯地平的安全性在美国等国外的临床研究中已被证实，涉及患者超过 11000 名。总体而言，患者对于使用氨氯地平每日剂量达 10 mg 有较好的耐受性。氨氯地平治疗过程中的不良反应，更多的是轻度或中度的报道。临床对照研究直接将氨氯地平 10 mg（N = 1730）与安慰剂（N = 1250）进行对比。氨氯地平组由于不良反应而被要求停药的仅有 1.5%，对比安慰剂组（约 1%）没有显著性的差别。与安慰剂相比，常被报道的副作用为头晕和水肿。

女性水肿、潮红、心悸和嗜睡的发生率比男性高。

在临床对照研究、开放式研究或上市后应用中，患者下列事件的发生率<1% 但是>0.1%，其相关性尚不确定，在此列出以提醒医生关注：

心血管系统：心律失常（包括室性心动过速以及心房颤动），心动过缓，胸痛，外周缺血，晕厥，心动过速，血管炎。

中枢及外周神经系统：感觉减退，周围神经病变，感觉异常，震颤，眩晕。

胃肠系统：厌食，便秘，吞咽困难，腹泻，胃肠胀气，胰腺炎，呕吐，牙龈增生。

全身：过敏反应，乏力**，背痛，潮热，不适，疼痛，寒战，体重增加，体重下降。

肌骨骼系统：关节痛，关节病，肌肉痛性痉挛**，肌痛。

精神病学：性功能障碍（男性**和女性），失眠，神经质，抑郁，异常梦境，焦虑，人格解体。

呼吸系统：呼吸困难**，鼻衄。

皮肤及附属物：血管性水肿，多形性红斑，瘙痒**，皮疹**，红斑疹，斑丘疹。

特殊感觉：视觉异常，结膜炎，复视，眼痛，耳鸣。

泌尿系统：尿频，排尿异常，夜尿。

自主神经系统：口干，多汗。

营养代谢：高血糖，口渴。

造血系统：白细胞减少，紫癜，血小板减少。

**在安慰剂对照研究中，这些事件的发生率小于 1%，但是在所有大剂量的研究中，这些副反应的发生率在 1% 至 2%。

常规实验室检查数据在氨氯地平治疗中并没有临床显著性的变化。血钾，血糖，甘油三酯，总胆固醇，高密度脂蛋白胆固醇（High-density dlipoprotein cholesterol，HDL-C），尿酸，尿素氮或肌酐均没有临床相关变化。

阿托伐他汀

阿托伐他汀安慰剂对照临床试验共纳入 16066 名患者（阿托伐他汀 n = 8755，安慰剂 n = 7311，年龄从 10 岁到 93 岁，39% 为女性；91% 为高加索白人，3% 为黑人，2% 为亚洲人，4% 为其他人种），中位治疗期为 53 周；在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀组和安慰剂组分别有 9.7% 和 9.5% 患者因不良反应停药。导致患者停药且阿托伐他汀组发生率高于安慰剂组最常见的 5 种不良反应分别是：肌痛（0.7%）、腹泻（0.5%）、恶心（0.4%）、ALT 升高（0.4%）和肝酶升高（0.4%）。

在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀安慰剂对照试验（n = 8755）中最常见（ ≥ 2%）且发生率高于安慰剂的不良反应依次为：鼻咽炎（8.3%），关节痛（6.9%），腹泻（6.8%），四肢痛（6.0%）和泌尿道感染（5.7%）。

在安慰剂对照研究中报告的其它不良反应包括：

全身：身体不适、发热；

消化系统：腹部不适、嗳气、胃肠胀气、肝炎、胆汁淤积；

肌肉骨骼系统：骨骼肌痛、肌肉疲劳、颈痛、关节肿胀；

营养和代谢系统：转氨酶升高、肝功能检查异常、血碱性磷酸酶升高、肌酸磷酸激酶升高、高血糖；

神经系统：梦魇；

呼吸系统：鼻衄；

皮肤及附属物：荨麻疹；

特殊感觉：视物模糊、耳鸣；

泌尿生殖系统：尿白细胞阳性。

上市后报告

以下不良反应来自氨氯地平和阿托伐他汀批准上市应用后的报告。因为上市后不良反应报告为患者主动报告，并且不确定实际用药人群数量，因此无法计算这些不良反应的确切发生率，同时这些不良反应与药物之间的因果关系也无法确定。

氨氯地平

下面原因不明的上市后事件罕有报道：男性乳房增大。在上市后应用中，有报道由于使用氨氯地平导致患者黄疸与肝酶增高（很可能由于胆汁淤积或肝炎），对于病情严重者则需要住院治疗。

上市后报告还显示，锥体外系疾病和氨氯地平之间可能相互联系。

氨氯地平曾在以下患者中安全使用：慢性阻塞性肺病，代偿良好的充血性心力衰竭，冠心病，外周血管性疾病，糖尿病以及血脂异常。

阿托伐他汀

在不考虑因果关系的情况下，阿托伐他汀，上市后未在上述列出的相关不良反应包括：过敏反应，血管神经性水肿，大疱疹（包括多形性红斑，Stevens-Johnson 综合征和中毒性表皮坏死松解），横纹肌溶解症，肌炎，疲劳感，肌腱断裂，致死性或非致死性肝功能衰竭，头晕，抑郁，外周神经病变、胰腺炎及间质性肺病。

罕有与使用他汀有关的免疫介导性坏死性肌病的报告（见【注意事项】）。

他汀类药品的上市后监测中有高血糖反应、糖耐量异常、糖化血红蛋白水平升高、新发糖尿病、血糖控制恶化的报告，部分他汀类药品亦有低血糖反应的报告。

他汀类药品的国外上市后监测中有罕见的认知障碍的报道，表现为记忆力丧失、记忆力下降、思维混乱等，多为非严重、可逆性反应，一般停药后即可恢复。

活动性肝脏疾病，可能包括原因不明的肝脏转氨酶持续升高。

已知对二氢吡啶类药物*和本品活性物质氨氯地平、阿托伐他汀或任一辅料过敏的患者应禁用。

*氨氯地平为二氢吡啶类钙通道阻滞剂。

孕妇（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

哺乳期妇女（见【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

本品也禁用于下列患者：

-与伊曲康唑、酮康唑和泰利霉素结合使用（见【药物相互作用】）。

-有严重低血压

-有休克（包括心源性休克）

-有左心室流出道梗阻（例如主动脉瓣重度狭窄）

-急性心肌梗死后出现血流动力学不稳的心力衰竭。

-接受过丙型肝炎抗病毒药物格卡瑞韦/哌仑他韦（Glecaprevir/Pibrentasvir）治疗。

氨氯地平阿托伐他汀钙片为氨氯地平和阿托伐他汀的复方制剂。氨氯地平是二氢吡啶类钙（离子）拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂）。阿托伐他汀是 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。氨氯地平可抑制钙离子跨膜内向进入血管平滑肌和心肌，而阿托伐他汀是 HMG-CoA 还原酶（他汀）的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA 还原酶的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。

氨氯地平：

氨氯地平与二氢吡啶及非二氢吡啶的结合位点均可结合。心肌和血管平滑肌的收缩过程依赖于细胞外钙离子通过离子通道进入细胞内来完成。氨氯地平可选择性抑制钙离子跨膜转运，对血管平滑肌细胞的作用要比心肌细胞的作用强。体外试验可观察到氨氯地平存在负性肌力作用，但临床治疗剂量在活体动物试验中未观察到这一作用。氨氯地平不影响血清钙的浓度。

氨氯地平是一个外周动脉血管扩张剂，它直接作用于血管平滑肌，从而降低外周血管阻力和血压。氨氯地平能够缓解心绞痛的具体机制还未完全确定，但考虑与以下因素有关：

劳力型绞痛：氨氯地平通过降低外周血管阻力（心脏后负荷）使心率-收缩压乘积降低，实现不同运动量级别的心肌需氧量的下降。

血管痉挛型心绞痛：氨氯地平在动物试验以及体外人冠状血管试验中已经被证实：可以抑制血管痉挛，恢复冠状动脉以及小动脉的血流灌注，从而适应钙、肾上腺素钾、血清素以及血栓素 A2 异构体的变化。在血管痉挛型（Prinzmetal's 或变异性）心绞痛中，氨氯地平的作用主要来自于其对冠状动脉痉挛的抑制。

阿托伐他汀：

阿托伐他汀是 HMG-CoA 还原酶的选择性竞争抑制剂。HMG-CoA 还原酶是将 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A 转化为甲羟戊酸的限速酶，而甲羟戊酸是甾醇（包括胆固醇）的前体。在动物模型中，阿托伐他汀通过抑制肝脏内 HMG-CoA 还原酶及胆固醇的合成而降低血浆胆固醇和脂蛋白水平，并通过增加肝脏细胞表面的 LDL 受体数以增强 LDL 的摄取和分解代谢；阿托伐他汀也降低 LDL 生成和 LDL 颗粒数。

氨氯地平阿托伐他汀钙片为氨氯地平和阿托伐他汀的复方制剂。氨氯地平是二氢吡啶类钙（离子）拮抗剂（钙离子拮抗剂或慢通道阻滞剂）。阿托伐他汀是 3-羟基-3-甲基戊二酰辅酶 A（HMG-CoA）还原酶抑制剂。氨氯地平可抑制钙离子跨膜内向进入血管平滑肌和心肌，而阿托伐他汀是 HMG-CoA 还原酶（他汀）的选择性、竞争性抑制剂。HMG-CoA 还原酶的作用是将羟甲基戊二酸单酰辅酶 A 转化成甲羟戊酸，即包括胆固醇在内的固醇前体。

药效学

无相关药效学数据。

遗传药理学

未进行该项实验且无可靠参考文献。

吸收

氨氯地平：氨氯地平口服后，在 6-12 h 内达到血药峰浓度，绝对生物利用度约在 64%-90% 之间。

阿托伐他汀：阿托伐他汀口服后吸收迅速；1-2 小时内血浆浓度达峰（C_max）。吸收程度随阿托伐他汀的剂量成正比例增加。阿托伐他汀（母体药物）的绝对生物利用度约为 14% 而 HMG-CoA 还原酶抑制活性的系统生物利用度约为 30%。系统生物利用度较低的原因在于进入体循环前胃肠粘膜清除和/或肝脏首过效应。与早晨给药相比，晚上给药血浆浓度稍低（C_max和 AUC 约 30%）。然而，无论一天中何时给药，低密度脂蛋白胆固醇的降低是相同的（见【用法用量】）。

本品：口服本品后，氨氯地平和阿托伐他汀的血药浓度达峰时间分别为 6-12 h 和 1-2 h，两者的吸收率和程度（生物利用度）与单独给药比较无明显差异（见上）。

食物不影响本品中的氨氯地平的生物利用度。本品中的阿托伐他汀的吸收率和吸收程度受食物影响分别降低约 32% 和 11%。但同单独服用时相似。食物对其中阿托伐他汀成分降低 LDL-C 的作用无影响。

分布

氨氯地平：体内研究显示，在高血压患者中氨氯地平的血浆蛋白结合率约为 93%。连续用药 7-8 天后，氨氯地平可达稳态血浆浓度。

阿托伐他汀：阿托伐他汀的平均分布容积约为 381L。血浆蛋白结合率>98%。血液/血浆比约 0.25 提示仅有少量药物渗透入红细胞内。根据在大鼠中的观察，阿托伐他汀可能分泌入人乳中（见【禁忌】项下“孕妇与哺乳期妇女”和【孕妇及哺乳期妇女用药】）。

代谢

氨氯地平：氨氯地平经由肝脏广泛代谢，大多数（约 90%）转化成无活性代谢产物。

阿托伐他汀：阿托伐他汀广泛代谢成邻位和对位羟基衍生物及多种β氧化产物。体外实验中，邻位和对位羟基化代谢物对 HMG-CoA 还原酶的抑制作用与阿托伐他汀相当。对 HMG-CoA 还原酶的循环抑制活性约 70% 是由活性代谢产物产生。体外研究显示了细胞色素 P4503A4 在阿托伐他汀代谢中的重要性，同时服用已知的同工酶抑制剂红霉素与人体内阿托伐他汀的血浆浓度增加相一致（见【注意事项】，【药物相互作用】）。在动物中，邻位-羟基代谢产物经过进一步的葡萄醛酸化过程。

排泄

氨氯地平：氨氯地平的血浆清除方式为双相性，终末消除半衰期约为 35-50 小时。氨氯地平通过肝脏被广泛（约 90%）代谢为无活性的代谢产物，其它 10% 以原药形式排出，60% 的代谢物经尿液排出。

阿托伐他汀：阿托伐他汀及其代谢产物主要经肝脏和/或肝外代谢后经胆汁清除；但是阿托伐他汀似无明显的肝肠再循环。阿托伐他汀的人体平均血浆消除半衰期约为 14 小时，但因其活性代谢产物的作用，阿托伐他汀对 HMG-CoA 还原酶抑制活性的半衰期约 20-30 小时。阿托伐他汀口服给药后，尿回收率不到给药量的 2%。

特殊人群

老年患者

氨氯地平：老年患者的氨氯地平清除率降低，可使 AUC 增加约 40%-60%，因此可能需要较低的初始剂量。

阿托伐他汀：在健康老年人群（年龄 ≥ 65 岁）中，阿托伐他汀的血药浓度较青年人的高（C_max约为 40%，AUC 约为 30%）。临床数据显示，给予任意剂量的阿托伐他汀，在老年人群中其降低 LDL-C 的程度要明显高于青年人（见【老年用药】）。

儿童患者

氨氯地平：62 例年龄为 6-17 岁的高血压患者，给予 1.25 mg-20 mg 的氨氯地平治疗。按体重计算的清除率和分布容积与成年人相似。

阿托伐他汀：由于体重是阿托伐他汀群体药代动力学模型（在一项 8 周开放性研究中，包括儿童杂合子型家族性高胆固醇血症患者[10 岁至 17 岁，n = 29]使用的数据）中唯一具有显著性的协变量，当按体重进行异速比例调整后，阿托伐他汀在儿童受试者中的表观口服清除率表现与成人受试者相似。

性别

阿托伐他汀：阿托伐他汀的血药浓度存在性别差异（就 C_max而言女性比男性高约 20%，就 AUC 而言，女性较男性低 10%）。然而临床应用中，阿托伐他汀降 LDL-C 作用不存在有临床意义的明显性别差异。

肾功能损害患者

氨氯地平：肾脏损害对氨氯地平的药代动力学无显著影响。因此肾功能损害的患者可接受常规初始剂量。

阿托伐他汀：肾脏疾病对阿托伐他汀的血药浓度和降 LDL-C 作用无影响，因此，肾功能损害的患者无需调整剂量（见【用法用量】和【注意事项】警告项下“骨骼肌”）。

血液透析的患者

尽管仍未对终末期肾病的患者进行研究，由于氨氯地平和阿托伐他汀与血浆蛋白广泛结合，因此血液透析并不能显著提高氨氯地平或阿托伐他汀的清除率。

肝功能损害患者

有活动性肝脏疾病患者禁用阿托伐他汀。

氨氯地平：老年和肝功能不全的患者，由于氨氯地平的清除率降低，可使 AUC 增加约 40%-60%。

阿托伐他汀：在慢性酒精性肝病的患者中，阿托伐他汀的血药浓度显著增加；在 Childs-Pugh A 患者中，C_max和 AUC 均增加了 4 倍，而在 Childs-Pugh B 患者中阿托伐他汀的 C_max和 AUC 分别增加了 16 倍和 11 倍（见【禁忌】）。

有活动性肝脏疾病患者禁用阿托伐他汀。

心功能不全患者

氨氯地平：中到重度心衰的患者，氨氯地平的 AUC 增加程度与老年和肝功能损害患者的改变相似。

其他药物对本品的作用

氨氯地平：与西咪替丁、镁和铝的氢氧化物抗酸药、西地那非和葡萄柚汁联合用药不影响氨氯地平暴露量。

CYP3A 抑制剂：在老年高血压患者中日剂量 180 mg 地尔硫卓与 5 mg 本品同服，导致氨氯地平全身性暴露量增加 60%。本品在健康志愿者中与红霉素同服未显著影响氨氯地平全身性暴露量。但是 CYP3A4 强抑制剂（如伊曲康唑、克拉霉素）可能较大程度增加氨氯地平血浆浓度（见【药物相互作用】）。

阿托伐他汀：

阿托伐他汀是肝脏转运体（OATP1B1 和 OATP1B3）的底物。阿托伐他汀的代谢产物是 OATP1B1 的底物。阿托伐他汀也是外排转运体 BCRP 的底物，后者可能会限制阿托伐他汀的肠道吸收和胆汁清除率

表 3 列出了其他药物对阿托伐他汀药代动力学的影响。

本品对其他药物的作用

氨氯地平：

氨氯地平是 CYP3A 弱抑制剂，并可增加 CYP3A 底物的暴露量。

人血浆的体外实验资料表明氨氯地平对试验药物（地高辛、苯妥英钠、华法林和吲哚美辛）的蛋白结合未产生影响。

合用氨氯地平不影响阿托伐他汀、地高辛、乙醇的暴露量，和华法林的凝血酶原反应时间。

环孢素：一项对肾移植患者（N = 11）的前瞻性研究显示，当与氨氯地平同时治疗时，环孢素的谷值水平平均升高 40%（见【药物相互作用】）。

他克莫司：一项 CYP3A5 表达的中国健康志愿者中的前瞻性研究（N = 9）表明，相比单独使用他克莫司，和氨氯地平合用增加他克莫司暴露量 2.5-4 倍。在 CYP3A5 非表达者（N = 6）中未观察到这一发现。然而，已报告一位肾移植患者（CYP3A5 非表达者）对肾移植后高血压起始使用氨氯地平，他克莫司血浆暴露增加 3 倍，导致他克莫司剂量减少。不论 CYP3A5 基因型状态，不能排除这些药物相互作用的可能性（见【药物相互作用】）。阿托伐他汀：表 4 列出了阿托伐他汀对其他药物药代动力学影响

1. 氨氯地平的降压作用：

成人患者：氨氯地平的降压疗效在 15 个双盲、随机、安慰剂对照的研究中得到了证实，其中氨氯地平组 800 人，安慰剂组 538 人。安慰剂校正后，接受每天一次氨氯地平给药治疗的轻中度高血压患者用药后 24 小时卧位和立位血压下降有统计学意义，平均立位血压降低 12/6 mmHg，卧位血压降低 13/7 mmHg。间隔 24 小时给药观察到药物降压作用可持续 24 小时（降压峰值和谷值效果几乎相同）。用药时间达到 1 年的患者未显示对药物的耐受性。3 个平行、固定剂量的剂量反应研究显示：在推荐剂量范围内，卧位和立位血压的降低是呈剂量相关的。药物对年轻人和老年人患者舒张压的作用效果相仿。对老年患者收缩压的影响大些，可能与其收缩压基线较高有关。对黑色人种与白色人种的作用相仿。

儿童患者：268 名 6 岁至 17 岁的高血压患者首先随机接受氨氯地平 2.5 mg 或 5 mg，每日一次，治疗 4 个星期后，二次随机分组接受同样剂量的氨氯地平或安慰剂继续治疗 4 个星期。在 8 周结束时，接受 2.5 mg 或 5 mg 氨氯地平治疗的患者，其收缩压要显著低于二次随机分组接受安慰剂的患者。药物降压的强度难以准确量化，但幅度可能是 5 mg 的剂量使收缩压下降小于 5 mmHg，而 2.5 mg 的剂量使收缩压下降小于 3.3 mmHg。不良事件与成人相似。

2. 氨氯地平对慢性稳定性心绞痛的作用：

氨氯地平 5-10 mg 日，在运动诱发的心绞痛中的作用，已在 8 个安慰剂对照，双盲的临床研究中得到评估，研究持续时间为 6 周，共包括 1038 名慢性稳定性心绞痛患者（684 人使用氨氯地平片，354 人使用安慰剂）。其中 5 个研究，应用 10 mg 剂量，其运动（脚踏车或活动平板）时间显著增加。氨氯地平 10 mg 与 5 mg，其症状限制性活动时间平均增加分别为 12.8%（63 秒）以及 7.9%（38 秒）。在一些研究中，氨氯地平 10 mg 也能延长发生 1 mm ST 段偏离的时间和降低心绞痛的发作频率。氨氯地平的持久功效在心绞痛患者的长期研究中已被证实。心绞痛患者中血压的降低（4/1 mmHg）和心率的变化（ + 0.3bpm）没有显著临床意义。

3. 氨氯地平对血管痉挛型心绞痛的作用：

一个持续 4 周，包含 50 名患者的双盲、安慰剂对照临床研究，氨氯地平治疗能够减少大约 4 次/周的心绞痛发作，安慰剂组能够减少大约 1 次/周的心绞痛发作（p<0.01）。由于临床症状改善不足而退出研究的患者氨氯地平组为 2/23，安慰剂组为 7/27。

4. 氨氯地平对已证实的冠心病的作用：

PREVENT 研究入选了 825 名经血管造影证实为冠心病的患者，随机给予氨氯地平（5-10 mg，每日一次）或安慰剂并随访 3 年。本研究的主要目的是通过冠状动脉造影评价冠状动脉管腔直径变化。虽然研究并没有显示两组冠脉管径有显著性差异，但数据显示冠心病患者因心绞痛发作入院的比例和需行冠脉重建术的比例有降低趋势。

CAMELOT 研究入选了 1318 名最近通过血管造影术证实为冠心病的患者，冠状动脉左主支无病变，不伴心衰且射血分数 ≥ 40%。患者（76% 男性，89% 白种人，93% 美国人，89% 具有心绞痛历史，52% 未行 PCI 术，4% 行 PCI 但未置入支架，44% 行支架置入术）被随机分配至双盲治疗组，在标准治疗（其中接受阿司匹林占 89%，他汀类药物 83%，β-阻滞剂 74%，硝酸甘油 50%，抗凝药物 40%，利尿剂 32%，但是排除其它的钙离子通道拮抗剂）基础上接受氨氯地平 5-10 mg/日治疗或者安慰剂治疗。随访的平均时间为 19 个月。患者首发以下事件之一的时间为主要终点：心绞痛入院；冠状动脉重建术；心肌梗死；心血管死亡；心跳复苏；心衰入院；脑卒中/TIA；或外周血管性疾病。氨氯地平组和安慰剂组分别发生 110（16.6%）和 151（23.1%）次首发事件，风险比为 0.691（95%Cl：0.540-0.884，p = 0.003）。主要终点的概括见图 1。这个研究的结论主要来自药物对于因心绞痛发作而入院、及对于冠脉重建术的预防作用（见表 3）。图 2 显示不同亚组的效果。

CAMLOT 研究亚组中，行冠脉造影的人群（274 例），与安慰剂相比，氨氯地平并未降低冠脉斑块体积（血管内超声检查）。

下面表 5 概述了有显著意义的复合终点和临床结果，其它主要终点包括心血管死亡，心跳复苏，心肌梗死，心衰入院，脑卒中/TIA，或外周血管性疾病，氨氯地平组与安慰剂组没有显著性的差别。

5. 氨氯地平对心力衰竭的作用研究：

氨氯地平在四项为期 8-12 周的研究中与安慰剂进行了比较，研究包括 NYHA 分级 I/III 级的心衰患者 697 名。通过测定运动耐力，NYHA 分级、临床症状或左心室射血分数，研究证实氨氯地平没有使心衰加重的证据。在一个氨氯地平的长期（随访至少 6 个月，平均 13.8 月）、安慰剂对照、发病率/死亡率的研究中，1153 名 NYHA III 级（n = 931）或 NYHAIV级（n = 222）的心衰患者，在接受稳定剂量的利尿剂、地高辛和 ACEI 的基础上，接受氨氯地平 5-10 mg，氨氯地平对研究的主要终点、NYHA 分级，或心衰症状没有影响。这些复合终点是指所有原因导致的死亡率以及心血管发病率（特指致死性心律失常，急性心肌梗死或心衰加重而入院）。氨氯地平组与安慰剂组，所有原因的死亡以及心血管事件的总数分别为 222/571（39%）与 246/583（42%），研究中，心血管病事件约占研究终点事件的 25%。

另外一个随机化研究（PRAISE-2）中，NYHA III（80%）或 IV（20%）的心衰患者未伴有临床症状或明确的缺血性疾病，在接受稳定剂量的 ACEI（99%），洋地黄（99%）以及利尿剂（99%）治疗的基础上，接受安慰剂（n = 827）或氨氯地平（n = 827）治疗，随访平均 33 个月的时间，所有原因致死率的主要终点在氨氯地平以及安慰剂组并没有显著性的差别（95% 的可信区间，氨氯地平组从下降 8% 至增加 29%）。但氨氯地平组有更多的肺水肿报道。

6. 阿托伐他汀对心血管疾病的预防研究：

英国的盎格鲁-斯堪地那维亚心脏终点研究（ASCOT）评估了阿托伐他汀对致死和非致死性冠心病的疗效。入选了 10305 名年龄为 40-80 岁（平均 63 岁）的高血压患者，既往没有心肌梗死病史，总胆固醇水平 ≤ 251 mg/dL（6.5 mmol/L）。此外，所有患者至少有下列心血管危险因素中的 3 项：男性（81.1%），年龄 ≥ 55 岁（84.5%），吸烟（33.2%），糖尿病（24.3%），直系亲属有冠心病史（26%），总胆固醇/高密度脂蛋白比值大于 6（14.3%），外周血管疾病（5.1%），左心室肥厚（14.4%），脑血管病史（9.8%），特异的心电图异常（14.3%），蛋白尿/白蛋白尿（62.4%）。在这项双盲、安慰剂对照研究中，患者均接受抗高血压治疗（非糖尿病患者目标血压低于 140/90 mmHg，糖尿病患者目标血压低于 130/80 mmHg）并且随机分配接受阿托伐他汀 10 mg/日（n = 5168）或安慰剂（n = 5137）的治疗，使用适当的协变量调整的方法调整已入选患者的 9 个基线特征分布以减少这些特征在组间的不平衡。患者随访中位值年限是 3.3 年。

阿托伐他汀 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。

阿托伐他汀显著降低冠脉事件[致死性冠心病（安慰剂组 46 个事件，阿托伐他汀组 40 个事件）或非致死性心肌梗死（安慰剂组 108 个事件，阿托伐他汀组 60 个事件）]的发生率，相对危险降低 36%[（阿托伐他汀组发生率 1.9%，安慰剂组为 3.0%），p = 0.0005（见图 3）]。无论年龄，吸烟状况，肥胖或是否存在肾功能异常，危险降低都是一致的。无论基线低密度脂蛋白水平如何，均可见阿托伐他汀的这一作用。由于事件数目较少，女性的结果不确定。

阿托伐他汀也显著降低血管重建术的相对危险达 42%（阿托伐他汀组发生率是 1.4%，安慰剂组是 2.5%）。虽然致死性和非致死性卒中的降低没有达到预定的显著水平（p = 0.01），但是观察到相对危险降低 26% 的良好趋势（阿托伐他汀组发生率是 1.7%，安慰剂组是 2.3%）。两个治疗组间心血管病死亡（p = 0.51）和非心血管病死亡（p = 0.17）没有显著差异。

阿托伐他汀糖尿病协作研究（CARDS）评估了阿托伐他汀对心血管疾病（CVD）终点的作用。入选 2838 名（94% 是白人，68% 为男性），年龄为 40-75 岁的以 WHO 标准诊断为 2 型糖尿病的患者，无心血管疾病病史，低密度脂蛋白 ≤ 160 mg/dL，甘油三酯 ≤ 600 mg/dL。除了糖尿病，所有患者至少有下列危险因素中的一项：正在吸烟（23%），高血压（80%），视网膜病（30%），微量白蛋白尿（9%）或大量白蛋白尿（3%）。本研究未入选血液透析的患者。在这项多中心，安慰剂对照，双盲临床研究中，患者按 1：1 比率随机接受阿托伐他汀 10 mg/日（n = 1429）或者安慰剂治疗（n = 1411），随访中位值年限为 3.9 年。主要终点是任何主要心血管事件的发生：心肌梗死，急性冠心病死亡，不稳定型心绞痛，冠脉血运重建或卒中。主要分析是主要终点第一次发生的时间。

患者的基线特征是：平均年龄 62 岁，平均糖化血红蛋白 7.7%；中位值低密度脂蛋白胆固醇 120 mg/dL；中位值总胆固醇 207 mg/dL；中位值甘油三酯 151 mg/dL；中位值高密度脂蛋白胆固醇 52 mg/dL。

阿托伐他汀 10 mg/日对血脂水平的作用与以前的临床研究所观察的结果是类似的。

阿托伐他汀显著降低主要心血管事件（主要终点事件）的发生率（阿托伐他汀组 83 个事件，安慰剂组 127 个事件），相对危险降低 37%，风险比 0.63，95% 可信区间（0.48，0.83）（p = 0.001）（见图 4）。年龄，性别或基线血脂水平均未影响阿托伐他汀的作用。

阿托伐他汀显著降低卒中风险达 48%（阿托伐他汀组 21 个事件 vs 安慰剂组 39 个事件），HR0.52，95%CI（0.31，0.89）（p = 0.016），心肌梗死的风险率下降了 42%（阿托伐他汀组 38 个事件 vs 安慰剂组 64 个事件），HR 0.58，95.1%CI（0.39，0.86）（p = 0.007）。两组间心绞痛、血运重建术和急性冠心病死亡无显著差异。

阿托伐他汀组有 61 人死亡，而安慰剂组 82 人死亡，（HR 0.73，p = 0.059）。

在治疗新目标研究（TNT）中，评估阿托伐他汀 80 mg/日和 10 mg/日对降低心血管事件的作用，入选了 10001 名（94% 白人，81% 男性，38% ≥ 65 岁）有临床证据的冠心病患者，且全部经过 8 周应用阿托伐他汀 10 mg/日的开放导入期治疗后，低密度脂蛋白胆固醇水平达到小于 130 mg/dL。患者随机接受阿托伐他汀 10 mg/日或 80 mg/日治疗，随访中位值年限为 4.9 年。主要终点是下列任何主要心血管事件（MCVE）的首次发生时间：冠心病死亡，非致死性心肌梗死，心脏骤停复苏，致死性和非致死性卒中。治疗 12 周后，低密度脂蛋白胆固醇，总胆固醇，甘油三酯，非高密度脂蛋白和高密度脂蛋白胆固醇平均水平在阿托伐他汀 80 mg/日治疗组分别为 73，145，128，98 和 47 mg/dL，阿托伐他汀 10 mg/日治疗组分别为 99，177、152，129 和 48 mg/dL。

阿托伐他汀 80 mg/日显著降低主要心血管事件发生率（80 mg/日组 434 个事件，10 mg/日组 548 个事件），相对危险降低 22%，危险比 0.78，95% 可信区间（0.69，0.89），p = 0.0002（见图 5 和表 6）。总体危险降低在不同年龄（<65， ≥ 65）或性别是一致的。

在主要有效性终点包含的事件中，阿托伐他汀 80 mg/日治疗显著降低非致死性、非血管操作相关的心肌梗死及致死性和非致死性卒中的发生率，但没有降低冠心病死亡或心脏骤停复苏的发生率（表 6）。预定的次要终点中，阿托伐他汀 80 mg 日治疗显著降低冠脉血运重建术、心绞痛和因心力衰竭住院的发生率，但没有降低周围血管疾病的发生率。因充血性心力衰竭住院发生率的降低只在既往有充血性心力衰竭病史的 8% 患者中观察到。

两个治疗组的全因死亡率没有显著差异（表 6）。阿托伐他汀 80 mg 治疗组发生心血管死亡，包括冠心病死亡和致死性卒中的患者在数字上少于阿托伐他汀 10 mg 治疗组。阿托伐他汀 80 mg 治疗组发生非心血管死亡的患者在数字上大于阿托伐他汀 10 mg 治疗组。

在强化降脂进一步减少临床终点研究（IDEAL）中，8888 名 80 岁以下有冠心病病史的患者阿托伐他汀 80 mg/日治疗与辛伐他汀 20 至 40 mg/日治疗相比，评估是否能降低心血管危险。患者主要是男性（81%），白人（99%），平均年龄 61.7 岁，随机时平均低密度脂蛋白胆固醇是 121.5 mg/dL；76% 使用他汀治疗。在这项前瞻、随机、开放、盲终点（PROBE）研究中无导入期、患者随访中位值年限是 4.8 年。治疗 12 周后，低密度脂蛋白胆固醇、总胆固醇、甘油三酯、高密度脂蛋白和非高密度脂蛋白胆固醇平均水平在阿托伐他汀 80 mg/日治疗组分别为 78、145、115、45 和 100 mg/dL，辛伐他汀每日 20-40 mg 治疗组分别为 105、179、142、47 和 132 mg/dL。

两个治疗组主要终点，即首次主要冠脉事件发生率（致死性冠心病、非致死性心肌梗死和心脏骤停复苏）没有显著差异：阿托伐他汀 80 mg/日治疗组为 411（9.3%），辛伐他汀 20-40 mg/日治疗组为 463（10.4%），风险比 0.89，95% 可信区间（0.78，1.01），p = 0.07。

两个治疗组全因死亡率没有显著差异：阿托伐他汀 80 mg/日治疗组为 366（8.2%），辛伐他汀 20-40 mg/日治疗组为 374（8.4%）。阿托伐他汀 80 mg/日治疗组和辛伐他汀 20-40 mg/日治疗组发生心血管或非心血管死亡的患者比例是类似的。

7. 阿托伐他汀在高脂血症及混合型高脂血症（Fredrickcon IIa 和 IIb 型）中的研究：

阿托伐他汀降低高脂血症（杂合子家族性或非家族性）和混合型高脂血症（Fredrickcon IIa 和 IIb 型）患者的总胆固醇（TC）、低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）、极低密度脂蛋白胆固醇（VLDL-C）、载脂蛋白 B（ApoB）和甘油三酯（TG），并升高高密度脂蛋白胆固醇（HDL-C），在两周内可见疗效，通常在治疗 4 周内达到最大疗效，长期治疗可维持疗效。

阿托伐他汀在各种高脂血症的患者群，无论是否伴高甘油三酯血症，男性和女性及老年人均有效。

在两项针对高脂血症患者的多中心、安慰剂对照、观察剂量-效应的研究中，单一剂量的阿托伐他汀给药 6 周显著降低总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、载脂蛋白 B 和甘油三酯（汇总结果见表 7）。

来自 24 项 Fredrickson IIa 和 IIb 型高脂蛋白血症患者对照研究的汇总数据表明，与基线相比，阿托伐他汀 10、20、40 和 80 mg 治疗对高密度脂蛋白胆固醇的中位值（第 25 和第 75 个百分位数）百分比变化分别是 6.4（-1.4，14）、8.7（0，17）、7.8（0，16）和 5.1（-2.7，15）。此外，汇总数据分析显示总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇、甘油三酯、总胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇及低密度脂蛋白胆固醇/高密度脂蛋白胆固醇也一致地显著降低。

在三项多中心、双盲高脂血症患者的研究中，对阿托伐他汀和其它他汀进行了比较。随机后，患者接受 16 周的阿托伐他汀 10 mg/日治疗或固定剂量的对照药治疗（表 8）。

表 8 中各种治疗对脂质作用的差异性对临床结果的影响尚不清楚，表 8 未包含阿托伐他汀 10 mg 与较高剂量的洛伐他汀，普伐他汀和辛伐他汀比较的数据。表中总结的研究中所比较的药物是不可互换的。

8. 阿托伐他汀在高甘油三酯血症中的作用：

在几项涉及 64 例单纯高甘油三酯血症患者（Fredrickson IV 型）的临床研究中，阿托伐他汀的疗效如下表（表 9）。阿托伐他汀治疗的患者的甘油三酯基线水平为中值 565（最低值-最高值：267-1502）（mg/dL）。

9. 阿托伐他汀在β脂蛋白异常血症中的作用：

阿托伐他汀对 16 例β脂蛋白异常血症的（FredricksonIII 型）患者（基因型：14 例 apoE2/E2 和 2 例 apoE3/E2）的开放交叉研究结果见下表：

10. 阿托伐他汀在纯合子家族性高胆固醇血症中的研究：

在一项没有对照组的研究中，29 名年龄 6 岁至 37 岁的纯合子型家族性高胆固醇血症患者接受阿托伐他汀每日最大剂量 20 至 80 mg 的治疗。在这项研究中低密度脂蛋白胆固醇平均降低 18%。25 名患者低密度脂蛋白胆固醇降低的平均效应达 20%（范围为 7% 至 53%，中位值为 24%）；剩余的 4 名患者低密度脂蛋白胆固醇增加 7% 至 24%。29 名患者中有 5 名低密度脂蛋白受体功能缺失。在这 5 名患者中，2 名有门静脉与腔静脉分流的患者低密度脂蛋白胆固醇降低不显著。剩余 3 名受体阴性的患者低密度脂蛋白-胆固醇平均降低 22%。

11. 阿托伐他汀在杂合子家族性高脂血症儿童患者中的研究：

在一项起始为双盲、安慰剂对照，之后为开放期的研究中，187 名年龄在 10 岁-17 岁（平均年龄 14.1 岁）的杂合子型家族性高胆固醇血症或重度高胆固醇血症的男孩和初潮后的女孩随机接受阿托伐他汀（n = 140）或安慰剂（n = 47）治疗 26 周，然后所有患者接受阿托伐他汀治疗 26 周。入选标准包括 1）基线低密度脂蛋白胆固醇水平 ≥ 190 mg/dL 或 2）基线低密度脂蛋白胆固醇水平 ≥ 160 mg/dL 和家族性高胆固醇血症阳性家族史或在一级或二级亲属中有确诊的早发冠心病阳性家族史。阿托伐他汀组的基线平均低密度脂蛋白胆固醇数值为 218.6 mg/dL（范围：138.5-385.0 mg/dL），安慰剂对照组为 230.0 mg/dL 范围：160.0-324.5 mg/dL）阿托伐他汀的剂量（每日一次）第一个 4 周是 10 mg，如果低密度脂蛋白胆固醇水平大于 130 mg/dL 则调整至 20 mg。4 周后在双盲治疗期阿托伐他汀组需要递增至 20 mg 的患者数为 78（55.7%）名。

在 26 周的双盲治疗期，阿托伐他汀显著降低血浆总胆固醇、低密度脂蛋白胆固醇。甘油三酯和载脂蛋白 B 水平（见表 11）。

在 26 周的双盲期，阿托伐他汀组平均 LDL-C 达到 130.7 mg/dL（70.0-242.0 mg/dL）而安慰剂组 LDL-C 水平为 228.5 mg/dL（152.0-385.0 mg/dL）。

一项纳入 163 名杂合子型家族性高胆固醇血症患者（10 岁至 15 岁，82 名男孩，81 名女孩）的为期三年的开放性非对照试验也对阿托伐他汀进行了研究。所有患者均具有经遗传分析证实（如果尚未得到家族史证实）的杂合子型家族性高胆固醇血症临床诊断。大约有 98% 为高加索人，不到 1% 为黑人或亚洲人。基线时的平均低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）为 232 mg/dL。阿托伐他汀的起始剂量为 10 mg，每日一次，之后调整剂量以达到低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）<130 mg/dL 的目标。试验的各年龄组中低密度脂蛋白胆固醇（LDL-C）相对于基线的下降基本一致，并且与成人和儿童安慰剂对照试验中的既往临床研究基本一致。

阿托伐他汀剂量在 20 mg 以上的安全性和有效性尚未在儿童对照研究中进行，阿托伐他汀用于儿童时期治疗以减少成人时期的患病率和死亡率的长期有效性尚未被证实。

12. 本品对高血压及血脂异常的作用：

在一项双盲、安慰剂对照研究中，共 1660 例同时患高血压和血脂异常的患者每日接受 8 种不同剂量氨氯地平和阿托伐他汀联合治疗（5/10、10/10、5/20、10/20、5/40、10/40、5/80 及 10/80 mg），或单用氨氯地平（5 mg 或 10 mg），或单用阿托伐他汀（10 mg、20 mg、40 mg 及 80 mg）或安慰剂。除了同时有高血压和血脂异常，15% 的患者有糖尿病，22% 的患者吸烟，14% 的患者有心血管疾病家族史。8 周时，所有 8 个氨氯地平及阿托伐他汀联合治疗组与安慰剂组相比在收缩压，舒张压，低密度脂蛋白胆固醇有显著的剂量相关性的降低（表 12）。

遗传毒性：

氨氯地平：基因和染色体水平均未见与药物相关的遗传毒性。

阿托伐他汀：Ames 试验，中国仓鼠肺细胞中进行的 HGPRT 促突变试验，中国仓鼠肺细胞染色体畸变试验，小鼠体内微核试验结果均为阴性。

生殖毒性：

氨氯地平：

大鼠（雄性大鼠交配前 64 天起，雌性大鼠交配前 14 天起）经口给予氨氯地平达 10 mg/kg/天（根据 mg/m²计算，为人最大推荐剂量（MRHD）的 8 倍），未见对生育力的明显影响。

妊娠大鼠及妊娠兔在主要器官形成期经口给予马来酸氨氯地平（相当于氨氯地平达 10 mg/kg/天，根据 mg/m²计算，分别约为 MRHD 的 10 倍和 20 倍），未见明显的胚胎-胎仔生长发育毒性。大鼠在交配前、整个交配过程和妊娠期间经口给予马来酸氨氯地平（相当于氨氯地平 10 mg/kg/天）持续 14 天，可见窝数明显减少（大约 50%），子宫内死亡数量增加（约 5 倍）。已证明马来酸氨氯地平在该剂量下延长大鼠的受孕期和分娩持续时间。

阿托伐他汀：

雌性大鼠经口给药剂量达 225 mg/kg（人体暴露量的 56 倍），雄性大鼠经口给药剂量达 175 mg/kg（人体暴露量的 15 倍），均未见对生育力的明显影响。10 只大鼠经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/天（为人 80 mg 剂量时 AUC 的 16 倍），共 3 个月，有 2 只大鼠附睾发育不全和无精；30 和 100 mg/kg/天剂量组大鼠睾丸重量显著下降，100 mg/kg/天剂量组组附睾重量下降。雄性大鼠在交配前经口给予阿托伐他汀 100 mg/kg/天，共 11 周，精子活动力和精子细胞头部浓度下降，畸形精子增加。犬经口给予阿托伐他汀 10、40、120 mg/kg/天，给药 2 年，未见对精液参数或生殖器官组织形态学的明显影响。阿托伐他汀通过大鼠的胎盘在胎鼠肝脏达到与母体血浆相同的药物水平。妊娠大鼠和妊娠兔在器官形成期经口给予阿托伐他汀分别达 300mgkg/天和 100 mg/kg/天，均未见子代畸形发生，根据 mg/m²计算，分别约为 MRHD 的 30 倍和 20 倍。大鼠的母体毒性剂量 300 kg/kg 可见着床后丢失增加以及胎仔体重下降。兔的母体毒性剂量 50 和 100 mg/kg/天可见着床后丢失增加，100mgkg/天还可见胎仔体重下降。

在一项研究中，大鼠妊娠第 7 天至哺乳期第 20 天（断奶）经口给予阿托伐他汀钙 20、100、225mgkg/天，高剂量组幼仔在出生、出生后第 4 天、断奶和断奶后的存活率降低，且可见母体毒性。中剂量组在出生后第 21 天，高剂量组在出生后第 91 天，幼仔体重下降。幼仔发育延迟（剂量为 100 mg/kg/天可见罗特尔综合症，225 mg/kg/天可见听觉惊跳反射；剂量为 225 mg/kg/天可见耳廓分离和眼裂）。中、高剂量（100、225 mg/kg/天）根据 AUC 计算，分别相当于 MRHD 的 6 倍和 22 倍。

致癌性：

氨氯地平：大鼠和小鼠掺食法给予氨氯地平 0.5、1.25、2.5 mg/kg/天，连续 2 年，未见致癌作用。小鼠的最大给药剂量按 mg/m²计算相当于 MRHD。大鼠的最大给药剂量按 mg/m²计算，约为 MRHD 的 2 倍。

阿托伐他汀：在大鼠 2 年致癌性研究中，大鼠给予阿托伐他汀 10、30、100 mg/kg/天，在高剂量组雌性大鼠肌肉中发现 2 个罕见的肿瘤：一个是横纹肌肉瘤，另一个是纤维肉瘤。高剂量血浆 AUC（0-24）值约为人口服剂量 80 mg 平均血浆药物暴露量的 16 倍。

在小鼠 2 年致癌性研究中，小鼠给予阿托伐他汀 100、200、400 mg/kg/天，高剂量组雄性小鼠肝脏腺瘤和高剂量组雌性小鼠肝癌显著增加，高剂量血浆 AUC（0-24）值约为人口服剂量 80 mg 平均血浆药物暴露量的 6 倍。