恩必普（丁苯酞软胶囊）

0.1 g

下列患者禁用：

1. 对本品过敏者。

2. 有严重出血倾向者。

本品为消旋-3-正丁基苯酞，结构与天然的 I-3-正丁基苯酞相同。本品通过提高脑血管内皮 NO 和 PGI₂ 的水平，降低细胞内钙离子浓度，抑制谷氨酸释放，减少花生四烯酸生成，清除氧自由基，提高抗氧化酶活性等，作用于脑缺血的多个病理环节。 动物药效学研究表明：本品具有较强的抗脑缺血作用，明显改善脑缺血区的微循环和血流量，增加缺血区毛细血管数量；减轻脑水肿，缩小大鼠脑梗死体积；改善脑能量代谢，减少神经细胞凋亡；抑制血栓形成等。临床研究表明，本品对缺血性脑血管病有明显的治疗作用，可促进患者受损的神经功能恢复。

1. 人体药代动力学

中国健康男性受试者单次口服不同剂量丁苯酞软胶囊的 I 期药代动力学研究：

受试者分 3 组，分别口服丁苯酞软胶囊 100 mg、200 mg 和 400 mg 于给药前（0 小时）和给药后 0.25、0.5、0.75、1、1.5、2、2.5、3、4、6、8、12、24 采集血样进行血药浓度测定。丁苯酞血浆浓度平均达峰时间分别为 0.88，1.25 和 1.25 小时；平均峰浓度分别为 78.7±115.8，204.7±149.0，和 726.6±578.7 ng/mL；平均 AUC_0-t分别 93.2±114.0，323.8±201.0，1314.2±965.7 ng·hr/mL；口服 400 mg 丁苯酞软胶囊平均消除半衰期为 7.52±1.32 小时。

餐后给予 200 mg 丁苯酞，达峰时间从约 1 小时推迟至约 4 小时；达峰浓度从 204.7 ng/mL 降至 67.0 ng/mL；平均 AUC_0-t和 AUC_0→∞分别从 323.8 ng·hr/mL 和 460.5 ng·hr/mL 减少到 136.8 ng·hr/mL 和 193.6 ng·hr/mL。空腹和餐后给予 200 mg 丁苯酞，在 T_max、C_max、AUC_0→∞均有统计学意义（P＜0.05），说明食物对丁苯酞的吸收有影响。

中国健康男性受试者多次口服丁苯酞软胶囊的 I 期药代动力学研究：

每天口服 4 次丁苯酞软胶囊，每次 200 mg，共服药 13 次，结果显示：在第 1 天和第 5 天第一次口服 200 mg 丁苯酞软胶囊后，丁苯酞的血浆浓度平均达峰时间分别为 1.25±1.07 和 0.88±0.75 小时；平均消除半衰期分别为 8.47±1.81 和 16.42±8.03 小时；平均峰浓度分别为 273.5±278.4 和 209.7±129.1 ng/mL；平均 AUC_0-t分别为 429.8±376.9 和 628.9±410.0 ng·hr/mL。在连续给药 13 次后平均观察积累比为 0.98±0.52，平均稳态积累比为 1.18±0.83，表明在达到预期的稳态浓度时丁苯酞有轻微蓄积。

2. 动物药代动力学

吸收

大鼠口服丁苯酞 240 mg/kg 1 小时后，消化道内容物中丁苯酞含量为 25.44 mg，约相当给药量的 42%，5 小时后消化道内容物中丁苯酞含量降至 4.88 mg，约相当给药量的 8.1%，说明丁苯酞在胃肠道的吸收较完全。

分布及代谢

丁苯酞主要分布于胃、脂肪、肠、脑等组织中。丁苯酞在动物体内的主要代谢途径为侧链羟基化，I 和 II 为两个主要的代谢产物。

排泄

丁苯酞约 70% 以代谢产物形式排出。大鼠口服³H-丁苯酞后 24 小时从尿中排出放射活性为剂量的 55.2%，其中原型药占 2.7%；自粪中排出的放射活性为剂量的 18.5%，其中原型药占 0.9%；24 小时自粪、尿排泄的总放射性为口服剂量的 73.7%，给药 48 小时后，从胆汁中累积排出量仅为所给剂量的 0.022%。

II 期临床试验

采用随机、双盲、安慰剂对照方法，选择首次发病、发病 72 小时内的中度神经功能缺损（神经功能缺失评分 16-30 分）的颈内动脉系统脑梗死患者，以复方丹参注射液为基础用药连续 14 天，丁苯酞软胶囊（或空白软胶囊）0.2 g/次，4 次/日，连续 20 天，治疗期间禁用其他治疗缺血性脑卒中药物，共收集有效病例 190 例，其中丁苯酞组 91 例，对照组 99 例，丁苯酞组总有效率（神经功能缺失评分减少 ≥ 46%）为 70.3%，对照组总有效率为 40.4%，两组受试者在神经功能评分和生活能力评分方面均有统计学差异（P＜0.005）。进一步分析发现丁苯酞组受试者治疗前、治疗后第 11 天、第 21 天的神经功能和生活能力评分改善，组内比较均有统计学意义（P＜0.005）。

III 期临床试验

III 期临床试验为多中心开放试验，受试者的选择和治疗方法同 II 期临床研究，丁苯酞组共收集有效病例 282 例，总有效率为 73.2%，受试者治疗前、治疗后第 11 天、第 21 天的神经功能和生活能力的改善，组内比较均有统计学意义（P＜0.005）。

IV 期临床研究：

1. 多中心随机对照开放试验，受试者为中度脑卒中患者，随机分为 2 次/日和 3 次/日两组，0.2 g/次，两组分别收集到有效病例 305 例和 1147 例，2 次/日、3 次/日用药组有效率分别为 78.4%、78.2%。两组受试看治疗后第 11 天、第 21 天的 NIHSS 评分和 BarthelIndex（BI）评分明显优于治疗前（P＜0.001），治疗后第 21 天的 BI 评分 3 次/日组优于 2 次/日组（P<0.05）。未在同一试验中与每次 200 mg，一日 4 次的方案进行疗效的比较。

2. 多中心开放试验，丁苯酞软胶囊分别合并纤维蛋白溶解药（如降纤酶）、抗凝类药（如低分子肝素）、抗血小板聚集类药（如阿司匹林）使用时，未见新的不良反应。

重复给药毒性研究 ： 大鼠经口给药 120 mg/kg、250 mg/kg、500 mg/kg，连续 6 个月，血糖、胆固醇（高、中剂量组）高于对照组，停药后恢复正常。犬灌胃给药 6 个月，剂量分别为 80、500 mg/kg/天，高剂量组动物体重增加缓慢，肝脏增大，血清碱性磷酸酶活性明显增加，肝组织切片显示部分细胞呈空泡样肿大，血液碱性磷酸酶活性增加，停药后恢复正常；小剂量组动物仅出现唾液分泌增加。

遗传毒性 ：Ames 试验、中国仓鼠肺细胞（CHL）染色体畸变试验及小鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性 ：一般生殖毒性试验中，雌、雄动物经口给药（雌性动物为交配前给药二周，受孕后继续给药 15 天，雄性动物连续给药 8 周）80 mg/kg、200 mg/kg 和 500 mg/kg，结果对亲代动物生育力无明显影响，未见明显胚胎毒性和致畸作用。仅高剂量组动物摄水量明显增加，给药后几天出现流涎、爬伏症状。 围产期生殖毒性试验中，经口给药 80 mg/kg、200 mg/kg 和 500 mg/kg，结果高剂量组动物出现妊娠期延长趋势，其中一只孕鼠难产（剖检为死胎），少数动物无乳汁分泌.并出现仔鼠（4 日龄）存活率下降，仔鼠（4 日至 3 周龄）体重明显下降；高剂量组 F1 代大鼠斜板试验和垂悬试验分数降低（反映协调平衡能力），F2 代仔鼠骨骼发育有一定延迟；中、低剂量组未见异常。