善妥达（棕榈帕利哌酮酯注射液（3M））

按帕利哌酮（C₂₃H₂₇FN₄O₃）计 0.875 mL：175 mg；1.315 mL：263 mg；1.75 mL：350 mg；2.625 mL：525 mg

18 岁以下儿童及青少年患者用药的安全有效性尚未确立。

不建议儿童患者使用本品，因为与短效药品相比，其不良事件的潜在持续时间更长。在口服帕利哌酮的临床试验中，与成年人中进行的研究相比，肌张力障碍、运动机能亢进、震颤和帕金森症在青少年人群中的发生率明显更高。

尚未充分评估本品对儿童和青少年患者成长和性成熟的长期影响。

以下内容的详情见说明书其他章节：

• 痴呆相关精神病老年患者死亡率增加（参见警示语和【注意事项】）

• 在痴呆相关精神病老年患者中发生的包括中风在内的脑血管不良反应（参见【注意事项】）

• 神经阻滞剂恶性综合征（参见【注意事项】）

• QT 间期延长（参见【注意事项】）

• 迟发性运动障碍（参见【注意事项】）

• 代谢变化（参见【注意事项】）

• 直立性低血压和晕厥（参见【注意事项】）

• 跌倒（参见【注意事项】）

• 白细胞减少症、中性粒细胞减少症和粒细胞缺乏症（参见【注意事项】）

• 高催乳素血症（参见【注意事项】）

• 认知和运动受损的可能性（参见【注意事项】）

• 惊厥发作（参见【注意事项】）

• 吞咽困难（参见【注意事项】）

• 阴茎异常勃起（参见【注意事项】）

• 对体温调节能力的干扰（参见【注意事项】）

由于临床试验的条件各异，不同药物的临床试验中观察到的不良反应发生率没有直接可比性，也不能反映在临床实践中观察到的发生率。

本章节所描述的数据来自两项临床研究。一项为长期维持试验，506 例患有精神分裂症的受试者在开放期接受棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）多次给药，其中 379 例受试者在开放期继续接受本品单剂量注射给药，随后在双盲安慰剂对照治疗期，160 例受试者被随机分配接受至少 1 剂本品给药，145 例受试者接受安慰剂给药。在双盲期，安慰剂组的暴露时间均值（SD）为 150（79）天，本品组为 175（90）天。另一项试验为一项 I 期研究（N = 308），研究中纳入了接受本品单剂量注射和其他口服抗精神病药物合并用药的精神分裂症患者。

常见不良反应：最常见的不良反应（在开放期或本品组发生率至少为 5%，且在双盲期至少是安慰剂组发生率的 2 倍）为注射部位反应、体重增加、头痛、上呼吸道感染、静坐不能、帕金森症。

因不良事件终止治疗：在长期维持研究中，开放期因不良事件终止治疗的受试者比例为 5.1%。在双盲期，本品组无受试者因不良事件终止治疗，安慰剂组有 1 例。

本品组受试者中发生率 ≥ 2% 的不良反应：本品的安全性特征与棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）相似。表 5 列出了长期维持研究中精神分裂症患者报告的不良反应。

长期维持研究中对亚群体的分析未发现任何基于年龄、性别或人种的安全性差异；但是，极少有受试者年龄 ≥ 65 岁。

来自长期维持研究的数据提供了有关 EPS 的信息。通过多种途径测量 EPS：

1. Simpson-Angus 评定量表总体评分用于对帕金森症进行总体评估；

2. Barnes 静坐不能量表总体临床等级评分用于评估静坐不能；

3. 异常不自主运动量表用于评估运动障碍；

4. 用于治疗 EPS 的抗胆碱能药物的使用情况（表 6）；

5. 测定 EPS 自发报告的频率（表 7）。

开放期接受本品给药后，12 例受试者（3.2%）发生新的 EPS 或 EPS 严重程度恶化，其中最常见的事件为运动机能亢进（1.6%）和帕金森症（1.3%）。开放期或双盲期接受本品给药后，1 例受试者因躁动退出开放期治疗。

对双盲期中发生 EPS 的时间分析表明，随机分配至本品组的受试者中，EPS 事件并未在预期的血浆浓度中位峰值所在的访视时集中发生。

易感人群在接受治疗最初几天可能会出现肌张力障碍、延时的肌肉群异常收缩的症状。肌张力障碍症状包括颈部肌肉痉挛，有时会发展成为咽喉缩紧感、吞咽困难、呼吸困难和/或舌伸出。这些症状在第一代抗精神病药物低剂量给药时也会出现，应用高效价第一代药物或高剂量给药时，其发生率更高，也更严重。在男性受试者和较年轻受试者群体中观察到急性肌张力障碍风险升高。

研究者评定注射部位情况。长期维持研究中，在双盲期，本品组和安慰剂组 ≤ 2% 的受试者注射部位出现发红和肿胀，研究者采用 4 分制量表评定为轻度（0 = 无；1 = 轻度；2 = 中度；3 = 重度）。在双盲期，两治疗组均无受试者报告注射部位硬结，无受试者因本品注射退出研究。

受试者评定注射部位痛。安慰剂组和本品组受试者对双盲期注射部位痛的评估结果相似。

在单剂量 I 期研究中，受试者评定注射部位痛时可以评估注射部位痛的进展过程。残留疼痛在注射后 1 小时或 6 小时达到峰值，在注射后 3 天呈下降趋势。从数据上看，三角肌注射比臀肌注射产生的疼痛更大，尽管在 100 mm 量表上大部分疼痛等级均低于 10 mm。

长期维持试验中还发现下列不良反应。列表中不包括下列不良反应：

1. 前文表格或标签其他位置已列出的不良反应；

2. 与药物之间因果关系较远的不良反应；

3. 非常普遍，因而没有信息价值的不良反应；

4. 被认为没有显著临床意义的不良反应；

5. 发生率低于安慰剂组受试者的不良反应。

心脏器官疾病：心动过速

胃肠系统疾病：恶心、呕吐

代谢及营养类疾病：高胰岛素血症

精神病类：焦虑

下面是棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）临床试验中报告的其他不良反应列表：

心脏器官疾病：I 度房室传导阻滞、心动过缓、束支阻滞、心悸、体位性心动过速综合征

耳及迷路类疾病：眩晕

眼器官疾病：眼动障碍、眼球转动、动眼神经危象、视物模糊

胃肠系统疾病：腹部不适/上腹痛、腹泻、口干、牙疼

全身性疾病及给药部位各种反应：乏力、疲乏

免疫系统疾病：超敏反应

各类检查：心电图异常

代谢及营养类疾病：食欲下降、食欲增加

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：背痛、肌痛、肢体疼痛、关节僵硬、肌痉挛、肌肉抽搐、颈强直

各类神经系统疾病：运动徐缓、脑血管意外、惊厥、头晕、体位性头晕、构音不良、肌张力亢进、困倦、下颌肌张力障碍、精神运动功能亢进、晕厥

精神病类：激越、梦魇

生殖系统及乳腺疾病：乳腺分泌物、勃起功能障碍、男性乳房增大、月经紊乱、月经延迟、月经不规律、性功能障碍

呼吸系统、胸及纵隔疾病：咳嗽

皮肤及皮下组织类疾病：药疹、瘙痒、全身性瘙痒、皮疹、荨麻疹

血管类疾病：高血压

下面是口服帕利哌酮临床试验中报告的其他不良反应列表：

心脏器官疾病：左束支传导阻滞、窦性心律不齐

胃肠系统疾病：腹痛、便秘、肠胃胀气、小肠梗阻

全身性疾病及给药部位各种反应：水肿、外周水肿

免疫系统疾病：速发过敏反应

各种肌肉骨骼及结缔组织疾病：关节痛、骨骼肌肉疼痛、斜颈、牙关紧闭

各类神经系统疾病：癫痫大发作性抽搐、帕金森氏步态、短暂性脑缺血

精神病类：睡眠障碍

生殖系统及乳腺疾病：乳房充血、乳房压痛/乳房疼痛、逆行射精

呼吸系统、胸及纵隔疾病：鼻充血、咽喉疼痛、吸入性肺炎

皮肤及皮下组织类疾病：丘疹样皮疹

血管类疾病：低血压、缺血

帕利哌酮经批准后使用过程中发现下列不良反应：血管性水肿、紧张症、肠梗阻、梦游症、舌肿、血栓性血小板减少性紫癜、尿失禁、尿潴留。由于这些反应来自数量不确定的群体的自发报告，难以确切估计不良反应频率或确定不良反应与药物暴露之间的因果关系。

在上市后经验中，有报告既往耐受口服利培酮或口服帕利哌酮患者在接受棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）注射后，出现了速发过敏反应。

帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。口服利培酮和利培酮长效注射液的不良反应参见这些药物说明书中的不良反应章节。

已知对帕利哌酮、利培酮或本品制剂中任何辅料有超敏反应的患者禁用本品。已在接受利培酮和接受帕利哌酮治疗的患者中观察到超敏反应，包括速发过敏反应和血管性水肿。棕榈帕利哌酮酯可转化为帕利哌酮，是利培酮的代谢产物。

棕榈帕利哌酮酯可水解为帕利哌酮。帕利哌酮是利培酮的主要活性代谢产物。帕利哌酮的作用机制尚不明确。但是，其对于精神分裂症的治疗作用可能是通过中枢多巴胺 2（D₂）受体 和 5-羟色胺 2（5HT_2A）受体拮抗的联合作用所介导。 

在体外，帕利哌酮为中枢多巴胺 2（D₂）受体拮抗剂和 5-羟色胺 2（5HT_2A）受体拮抗剂， 结合亲和力（Ki 值）分别为 1.6-2.8 nM、0.8-1.2nM。帕利哌酮也为 H₁组胺受体、ɑ₁和ɑ₂肾上腺素受体拮抗剂，结合亲和力分别为 32nM、4nM 和 17nM。帕利哌酮与胆碱能毒蕈碱受体或β₁和β₂肾上腺素受体无亲和力。（ + ）-和（-）-帕利哌酮对映体的药理学活性在定性和定量上均是相似 的。

由于水溶性极低，本品在肌内注射后缓慢溶解，最终水解为帕利哌酮并被吸收至全身循环。药物释放最早开始于第 1 天，可持续 18 个月。

单剂量肌内注射本品后，帕利哌酮的血浆浓度逐渐升高至最大值，中位 T_max为 30-33 天。与在臀肌部位注射相比，在三角肌部位肌内注射本品（剂量为 175-525 mg）后 C_max平均升高 11-12%。由于本品的缓释特征以及给药方案，药物可在 3 个月内维持治疗浓度。175-525 mg 本品给药后，帕利哌酮的总暴露量和峰暴露量随着剂量成比例升高。本品臀肌部位给药后的平均稳态峰谷比为 1.6，三角肌部位给药后的平均稳态峰谷比为 1.7。本品给药后，帕利哌酮的表观分布容积为 1960L。

外消旋帕利哌酮的血浆蛋白结合率是 74%。

本品给药后，帕利哌酮的（ + ）和（-）对映体会相互转化，（ + ）对于（-）的 AUC 比例约为 1.7-1.8。

在一项口服速释¹⁴C-帕利哌酮研究中，单次口服 1 mg 的速释¹⁴C-帕利哌酮 1 周后，59% 的剂量以原型从尿液中排出，表明帕利哌酮未在肝脏中进行广泛代谢。所给予的放射活性有大约 80% 从尿液中回收，11% 从粪便中回收。在体内共确认了 4 种代谢途径，所占剂量的比例无一超过 10%：脱烷基化作用、羟基化作用，脱氢作用和苯异恶唑分裂。尽管体外研究提示 CYP2D6 和 CYP3A4 参与了帕利哌酮的代谢，但是尚无体内证据表明这些同工酶在帕利哌酮的代谢中起着重要的作用。群体药代动力学分析表明，CYP2D6 底物的强代谢者与弱代谢者在口服帕利哌酮给药后帕利哌酮的表观清除率没有明显差异。

本品给药（剂量范围：175-525 mg）后，帕利哌酮的中位表观半衰期为 84-95 天（三角肌部位注射）和 118-139 天（臀肌部位注射）。525 mg 本品停药后的 18 个月内残留在血液循环中的帕利哌酮浓度估计为平均稳态浓度的 3%（三角肌部位注射）或 7%（臀肌部位注射）。

本品的帕利哌酮给药间隔为 3 个月，棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的给药频率则是每月一次。本品的给药剂量是相应棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的 3.5 倍，帕利哌酮的暴露量与棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）每月一次对应给药剂量以及帕利哌酮缓释片每日一次对应给药剂量所获得的帕利哌酮暴露量相似。本品的暴露量范围在帕利哌酮缓释片已获批剂量强度下的暴露量范围之内。

本品给药后帕利哌酮药代动力学的个体间变异与帕利哌酮缓释片的变异相似。由于 3 种剂型的中位药代动力学特征不同，直接比较其药代动力学参数时应保持谨慎。

尚未进行本品的特定药物相互作用研究。以下信息来自口服帕利哌酮研究。其他药物对本品暴露量的影响总结于图 1。以 20 mg/天的剂量口服帕罗西汀（一种强效 CYP2D6 抑制剂）后，观察到稳态 C_max和 AUC 均值上升（见图 1）。尚未对更高剂量的帕罗西汀进行研究。尚不清楚临床相关性。患者口服卡马西平（一种 CYP3A4 和 P 糖蛋白的强效诱导剂）后，预期稳态 C_max和 AUC 均值出现下降（参见【药物相互作用】）。出现下降在很大程度上是由帕利哌酮肾脏清除率升高 35% 而导致的。

体外研究表明，CYP2D6 和 CYP3A4 可能参与了帕利哌酮的代谢；但无体内研究证据表明，上述酶的抑制剂对帕利哌酮的代谢产生重大影响；其仅参与了机体总清除的一小部分。体外研究显示，帕利哌酮是 P 糖蛋白（P-gp）的一种底物（参见【药物相互作用】）。

在人肝微粒体中进行的体外研究表明，帕利哌酮并不会显著抑制经细胞色素 P450 同工酶代谢的药物的代谢，这些同工酶包括 CYP1A2、CYP2A6、CYP2C8/9/10、CYP2D6、CYP2E1、CYP3A4 和 CYP3A5。因此，帕利哌酮预期不会对经过这些代谢途径代谢的药物清除产生具有临床意义的抑制作用。此外，帕利哌酮预期也不具有酶诱导特性。

帕利哌酮在高浓度下对 P-gp 的抑制作用较微弱。尚无体内数据，且不清楚临床相关性。

本品对其他药物暴露量的影响总结于图 2。

使用丙戊酸钠达到病情稳定的 13 例患者在口服帕利哌酮后，丙戊酸钠稳态 C_max和 AUC 不受影响。在一项临床研究中，接受稳定剂量丙戊酸钠的受试者在现有丙戊酸钠治疗的基础上加用 3-15 mg/天剂量的口服帕利哌酮缓释片后，丙戊酸钠的平均血浆浓度与之前相当（参见【药物相互作用】）。

尚未在特殊人群中进行本品的特定药代动力学研究。所有信息均来自于口服帕利哌酮研究或基于口服帕利哌酮和本品的群体药代动力学模型。特殊人群（肾功能不全、肝功能不全和老年人）中帕利哌酮的暴露量总结于图 3（参见【用法用量】和【老年用药】）。

中度肝功能不全受试者口服帕利哌酮后，尽管由于蛋白质结合降低导致了总帕利哌酮暴露量的降低，但是游离帕利哌酮的血浆浓度与健康受试者接近。尚未在重度肝功能不全的患者中对帕利哌酮展开研究（参见【用法用量】）。

老年受试者口服帕利哌酮后的 C_max和 AUC 是年轻受试者的 1.2 倍。但是，可能存在与年龄相关的肌酐清除率降低（参见【用法用量】和【老年用药】）。

根据人体肝酶的体外研究结果，帕利哌酮不是 CYP1A2 的底物，因此，吸烟不会对帕利哌酮的药代动力学产生影响。在一项群体药代动力学分析中观察到女性的吸收较慢。当本品达到表观稳态时，男性与女性受试者的谷浓度相似。

观察到过重和肥胖受试者的 C_max较低。当本品达到表观稳态时，正常体重、过重和肥胖受试者的谷浓度相似。

在一项在符合 DSM-IV-TR 精神分裂症诊断标准的成年受试者中进行的旨在评估至复发时间的长期、双盲、安慰剂对照、随机撤药试验中评估既往接受了至少 4 个月棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）充分治疗的精神分裂症患者接受本品治疗所获得的疗效。

表现急性症状（如既往接受过口服抗精神病药物治疗）或在临床上稳定（如接受过长效注射类抗精神病药物）的患者可进入研究。既往接受过口服抗精神病药物的所有患者采用棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）初始给药方案（三角肌注射 150 mg 和 100 mg，两次注射相隔 1 周），既往接受长效注射类抗精神病药物给药的患者则在其下一次计划注射时用棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）代替原有治疗。需特别指出：

该研究包括以下 3 个治疗阶段：

主要疗效变量为至首次复发时间。复发的预设定义为以下一种或多种情况发生：因精神病类疾病住院、PANSS 总分在连续两次评估中上升 25%（如基线评分>40）或上升 10 分（如基线评分 ≤ 40）、故意自我损伤、暴力行为、自杀/杀人意念，或 PANSS 特定评分项在连续两次评估中 ≥ 5（如基线最大值 ≤ 3）或 ≥ 6（如基线最大值为 4）。

预先计划的期中分析显示，相比接受安慰剂给药的受试者，接受本品治疗的受试者至复发时间更长，比较具有显著统计学意义，而且由于显示出疗效，研究提前终止。根据观察，两个治疗组最常见的复发原因为 PANSS 总分增加，其次为因精神病类疾病住院。

安慰剂组 23% 的患者和本品组 7.4% 的患者发生了复发。相比接受安慰剂治疗的患者，随机分组至本品组的患者至复发时间更长，比较具有显著统计学意义。图 1 为根据治疗组分类的至复发时间 Kaplan-Meier 曲线。

对人群亚组的审查并未显示出各性别、年龄或人种亚组间具有临床意义的反应差异。

非劣效性研究中，1429 例急性症状受试者（基线 PANSS 总分均值：85.7）入组了开放期，接受为期 17 周的棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）治疗。剂量可在第 5 周和第 9 周注射时调整（即 50 mg、75 mg、100 mg 或 150 mg），注射部位可为三角肌或臀肌。第 14 周和第 17 周时，满足随机化标准的受试者中，1016 例受试者以 1：1 比例随机进入为期 48 周的双盲期，持续接受每月注射的棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型），或转换至本品治疗，剂量为第 9 周和第 13 周时棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）的 3.5 倍。为保持盲态，受试者每 3 个月接受 1 次本品给药，其余月份接受安慰剂药物注射。

该研究的主要疗效终点为，基于 Kaplan-Meier48 周累积生存率估值，在为期 48 周的双盲期终点时仍未复发的受试者比例[本品组：91.2%，棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）组：90.0%]。双盲期间，本品组和棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）组的平均（SD）暴露时间分别为 295（88）天和 287（96）天。由于两治疗组发生复发的受试者比例较低，两组的中位至复发时间均无法估计。两治疗组的疗效差异（95% CI）为 1.2%（-2.7%，5.1%），满足了预先设定的非劣效性标准（界值为-15%）。因此，本品非劣效于棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）。开放性稳定期间，基于个人和社会功能量表（PSP）观察到的功能改善，在双盲期间两治疗组均得以维持。

中国亚组的分析结果与研究总体结果一致。

在体外 Ames 试验和小鼠淋巴瘤试验中，棕榈帕利哌酮酯未显示出遗传毒性。在体外 Ames 试验、小鼠淋巴瘤试验和大鼠体内骨髓微核试验中，帕利哌酮未显示出遗传毒性。

尚未进行棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）的生殖毒性试验。

在一项生育力试验中，大鼠经口给予帕利哌酮的给药剂量达 2.5 mg/kg/天[以 mg/m²计，为帕利哌酮口服人最大推荐剂量（MRHD）（12 mg/天）的 2 倍]，雌性大鼠的妊娠率未受影响，但是在该剂量可见胚胎着床前和着床后丢失率增加、活胎数轻度降低，也可见轻度母体毒性，剂量为 0.63 mg/kg/天（以 mg/m²计，为 MRHD 的一半）时这些指标未见影响。雄性大鼠经口给予帕利哌酮，剂量达 2.5 mg/kg/天时生育力未受影响，但未进行精子计数和精子活力研究。

在一项利培酮（利培酮在犬和人体内广泛转化为帕利哌酮）的 Beagle 犬重复给药毒性试验中，所有剂量[0.31-5.0 mg/kg/天，以 mg/m²计为利培酮口服 MRHD（10 mg）的 1.0-16 倍]均可使血清睾酮减少、精子活力和浓度下降；停药两个月后，血清睾酮和精子参数部分恢复，但仍处于降低水平。

妊娠大鼠于器官发生期肌内注射棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型），剂量达 250 mg/kg 时未观察到与给药相关的子代影响，该剂量是棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）MRHD（525 mg，以帕利哌酮计）的约 3 倍（以 mg/m²计）。

妊娠大鼠和兔于器官发生期经口给予帕利哌酮，剂量达帕利哌酮口服 MRHD（12 mg/天）的 8 倍（以 mg/m²计）时未观察到胎仔畸形发生率升高。

利培酮（利培酮可以广泛地转化为帕利哌酮）进行了经口给药生殖毒性试验。妊娠小鼠给予利培酮 MRHD10 mg 的 4.8-6.4 倍剂量（以 mg/m²计）时，其子代观察到腭裂，在 MRHD 的 6.4 倍剂量时出现母体毒性。胚胎-胎仔发育毒性试验中，大鼠和兔给予利培酮剂量高达 MRHD10 mg/天的 9.6 倍（以 mg/m2 计）时未见致畸性。妊娠大鼠给予利培酮 MRHD（以 mg/m²计）的 1.0 倍，其子代成年后的学习能力受损；妊娠大鼠给予利培酮 MRHD 的 0.8-1.9 倍，胎仔脑部神经元细胞死亡增加，子代出生后发育和生长延迟。

在利培酮大鼠生殖毒性试验中，经口给予低于利培酮 MRHD 的剂量（以 mg/m²计）时发现幼鼠死亡，目前尚不清楚死亡原因是药物对胎仔和幼仔的直接影响，还是药物对母体的影响。

尚未进行棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）的致癌性试验。

在大鼠中进行了棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）肌内注射给药的致癌性试验。雌性大鼠在剂量为 16、47、94 mg/kg/月时可见乳腺腺癌的发生率增加，按 mg/m²计，上述剂量分别相当于棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）MRHD（525 mg，以帕利哌酮计）时的约 0.2、0.6、1 倍，未确定无影响剂量。雄性大鼠在剂量为棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）MRHD 的约 0.6 和 1 倍（以 mg/m²计）时，可见乳腺腺瘤、纤维腺瘤和癌的发生率增加。尚未在小鼠中进行棕榈帕利哌酮酯的致癌性试验。

在 Swissalbino 小鼠和 Wistar 大鼠中进行了利培酮（利培酮在大鼠、小鼠和人体中广泛转化为帕利哌酮）的致癌性试验。掺食法给予利培酮，小鼠连续 18 个月，大鼠连续 25 个月，日剂量为 0.63、2.5、10 mg/kg/天，在雄性小鼠中未达到最大耐受量。结果显示，垂体腺瘤、胰腺内分泌腺瘤和乳腺腺癌的发生率出现了具有统计学意义的升高，对这些肿瘤的无影响剂量小于或等于利培酮口服 MRHD（以 mg/m²计）。在其他抗精神病药的啮齿类动物长期给药后发现乳腺、脑垂体和内分泌胰腺肿瘤的发生率增加，被认为是多巴胺 D₂受体长期拮抗和高催乳素血症所致。在啮齿类动物中的这些肿瘤发现与人类风险的相关性尚不明确。

尚未进行棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）的幼龄动物毒性试验。

幼龄大鼠于 24 日龄至 73 日龄经口给予帕利哌酮，在一项学习和记忆测试中仅在雌性大鼠中观察到可逆性损害，无影响剂量为 0.63 mg/kg/天，该剂量的帕利哌酮血药浓度（AUC）与青少年给药剂量 12 mg/天的 AUC 相似。在高剂量 2.5 mg/kg/天（该剂量的帕利哌酮血药浓度是青少年给药剂量的 2-3 倍）时，未观察到其他对神经行为或生殖发育的一致性影响。

幼龄犬连续 40 周每日经口给予利培酮（利培酮在动物和人体中可以广泛地代谢为帕利哌酮）0.31、1.25、5 mg/kg/天，观察到骨长度和骨密度降低，无影响剂量为 0.31 mg/kg/天，该剂量的利培酮 + 帕利哌酮的血药浓度（AUC）与儿童和青少年给予利培酮 MRHD6 mg/天时的 AUC 相似。此外，在所有剂量下均观察到雄犬和雌犬的性成熟延迟。在停药 12 周的恢复期后，对雌犬的上述不良影响未显示或基本未显示出可逆性。

小型猪肌内注射棕榈帕利哌酮酯注射液（3 个月剂型）剂量达 525 mg（以帕利哌酮计，相当于 MRHD），评估注射部位毒性，与棕榈酸帕利哌酮注射液（1 个月剂型）相比，注射部位炎症反应更重及进展更快，未研究这些发现的可逆性。