沃克（富马酸伏诺拉生片）

妊娠期 

迄今为止尚未在妊娠期受试者中进行评价伏诺拉生的临床研究。在一项大鼠毒理学研究中，以暴露量超过伏诺拉生最大临床剂量（40 mg/天）暴露量（AUC）约 28 倍时观察到胚胎-胎儿毒性。 

注意，除非认为预期的治疗获益超过任何可能的风险，否则妊娠或可能妊娠的患者不应服用伏诺拉生。 

哺乳期

迄今为止尚未在哺乳期受试者中进行评价伏诺拉生的临床研究。尚不清楚伏诺拉生是否排泄到人乳汁中。在动物研究中已经证明伏诺拉生可排泄到乳汁中。 

建议在哺乳期避免服用伏诺拉生，必须给药时，应首先停止哺乳。

1. 对本品中任何成份过敏的患者禁用。

2. 正在接受阿扎那韦或利匹韦林治疗的患者禁用（参见【药物相互作用】）。

1. 肝毒性：临床试验中已经报告了肝功能异常（包括肝损伤）。上市后也已收到了此类报告，其中许多发生在治疗开始后不久。应进行密切观察，如有肝功能异常证据或出现提示肝功能不全的体征或症状，应采取包括停药在内的适当措施。

2. 伏诺拉生会导致胃内 pH 升高，因此不建议本品与吸收依赖于胃内 pH 的药物同服（参见【禁忌】、【药物相互作用】）。

3. 服用本品有可能掩盖胃恶性肿瘤的症状，开始使用本品前应先排除恶性肿瘤的可能。

4. 多项国外开展的观察性研究（主要涉及住院患者）报告在接受质子泵抑制剂治疗的患者中，艰难梭菌所引起的胃肠道感染风险增加。伪膜性结肠炎可能是根除幽门螺旋杆菌时合并使用了抗生素。如果出现腹痛或频繁腹泻，应采取包括停药在内的适当措施。

5. 国外开展的几项观察性研究报道，质子泵抑制剂治疗期间骨质疏松相关性髋关节、腕关节或脊柱骨折的风险增加。接受高剂量或长期（ ≥ 1 年）治疗的患者骨折风险增加更为明显。

6. 治疗时应密切观察疾病进程，并根据疾病情况使用最低必要治疗剂量。

7. 肾脏疾病患者和肝脏疾病患者慎用伏诺拉生，因为伏诺拉生的代谢和排泄可能会延迟，从而导致血液中伏诺拉生浓度升高。

8. 已有研究报道，长期给予本品期间曾观察到良性胃息肉。

9. 长期使用本品时，定期进行内镜检查等进行密切观察。

10. 反流性食管炎维持治疗仅用于反复发作的患者。对于不需要维持治疗的患者，应避免使用本品。如果在较长时期内维持缓解且无复发风险，应考虑将每次 20 mg 剂量下调至 10 mg 剂量或停药。

1. 单次给药条件下的药代动力学

下表列出了在空腹和餐后接受单次给予伏诺拉生 20 mg 的健康成年男性受试者中伏诺拉生的药代动力学参数（均值±S.D.）。

2. 连续给药条件下的药代动力学

健康成年男性受试者每日一次接受伏诺拉生 10 mg 或 20 mg，连续给药 7 天，AUC_τ，ss和 C_max，ss随着剂量的增加而成比例地增加，并在给药第 5 天达到稳态。日本人群在给药后第 3 天达到稳态。此外，伏诺拉生的药代动力学不具有时间依赖性。下表给出了给药第 7 天伏诺拉生的药代动力学参数（均值±S.D.）。

3. 蛋白结合率

将 0.1-10 μg/mL 范围内的【¹⁴C】伏诺拉生加入人血浆中（体外），测得的蛋白结合率为 85.2%-88.0%。

4. 代谢

（1）伏诺拉生主要通过肝脏药物代谢酶 CYP3A4 进行代谢，部分通过 CYP2B6、CYP2C19 和 CYP2D6 进行代谢。伏诺拉生还通过磺基转移酶 SULT2A1 进行代谢（体外）。

（2）伏诺拉生在体外表现出针对 CYP2B6、CYP2C19 和 CYP3A4/5 的时间依赖性抑制作用。 此外，伏诺拉生针对 CYP1A2 显示出了轻微的浓度依赖性诱导效应，而对 CYP2B6 和 CYP3A4/5 则几乎无任何诱导作用（体外）。

5. 排泄

非日本人健康成年男性受试者接受放射性标记药物（伏诺拉生 15 mg）口服给药后 168 小时，98.5% 的放射性药物排泄至尿液和粪便中：67.4% 药物排泄至尿液，31.1% 药物排泄至粪便。

6. 肝功能障碍患者的药代动力学

比较肝功能正常受试者与轻度、中度和重度肝功能障碍患者的伏诺拉生药代动力学作用的国外临床试验显示，受试者接受伏诺拉生 20 mg 后，轻度、中度和重度肝功能障碍患者的 AUC_∞和 C_max分别为肝功能正常受试者的 1.2-2.6 倍以及 1.2-1.8 倍。

7. 肾病患者的药代动力学

比较肾功能正常受试者与轻度、中度和重度肾功能障碍患者以及终末期肾病（ESRD）患者的伏诺拉生药代动力学作用的国外临床试验显示，受试者接受伏诺拉生 20 mg 给药后，轻度、中度和重度肾功能障碍患者的 AUC_∞和 C_max分别为肾功能正常受试者的 1.3-2.4 倍以及 1.2-1.8 倍，显示伏诺拉生的暴露量随着肾功能的降低而升高。ESRD 患者的 AUC_∞和 C_max分别为肾功能正常患者的 1.3 倍和 1.2 倍。

8. 药物相互作用

（1）伏诺拉生和克拉霉素合并用药的药代动力学

在非日本人健康成年男性受试者中进行的药物相互作用研究中，受试者于第 1 天和第 8 天早餐后 30 分钟接受单剂量伏诺拉生 40 mg 给药，并于第 3-9 天早餐前 30 分钟和晚餐前 30 分钟接受克拉霉素 500 mg（效价）每日两次重复给药，研究结果显示，与克拉霉素合并用药的伏诺拉生的 AUC_∞和 C_max分别为单独给药时的 1.6 倍和 1.4 倍。

（2）伏诺拉生、阿莫西林和克拉霉素合并用药的药代动力学

此项药物相互作用研究中，健康成年男性受试者接受伏诺拉生 20 mg 与阿莫西林 750 mg（效价）和克拉霉素 400 mg（效价）合并用药，每日两次，持续 7 天，研究显示原型阿莫西林的药代动力学并未受到影响，但伏诺拉生的 AUC_（0-12）和 C_max分别增高了 1.8 倍和 1.9 倍，原型克拉霉素的 AUC_（0-12）和 C_max分别增高了 1.5 倍和 1.6 倍。

（3）伏诺拉生、低剂量阿司匹林或伏诺拉生、NSAID 合并用药的药代动力学

此项药物相互作用研究中，健康成年男性受试者接受伏诺拉生 40 mg 与阿司匹林 100 mg 或 NSAID（洛索洛芬钠 60 mg，双氯芬酸钠 25 mg 或美洛昔康 10 mg）合并给药，研究结果显示，低剂量阿司匹林或 NSAID 对伏诺拉生的药代动力学并无明确影响，伏诺拉生对低剂量阿司匹林或 NSAID 的药代动力学亦无明确影响。

（4）伏诺拉生和咪达唑仑合并用药的药代动力学

此项药物相互作用研究中，健康成年男性和女性受试者于第 1 天和第 9 天各接受咪达唑仑 2 mg 单剂量给药一次，并于第 2 天至第 10 天接受伏诺拉生 20 mg 每日两次重复给药。研究显示，与咪达唑仑单独给药相比，咪达唑仑的稳态血浆 Cmax 和 AUC∞分别提高了 93% 和 89%。同样地，1-羟基咪达唑仑（由 CYP3A4 介导的咪达唑仑主要活性代谢物）的稳态血浆 Cmax 和 AUC 提高了 25%-37%。合用时咪达唑仑的全身暴露量增加不到两倍，因此伏诺拉生被归类为 CYP3A4 弱抑制剂。

1. 抑制胃酸分泌作用

在健康成年男性受试者中伏诺拉生以 10 mg 或 20 mg 剂量给药 7 天后，24 小时内 pH 维持在 ≥ 4 水平的时间百分比分别为 63±9% 和 83±17%。

2. 临床疗效

反流性食管炎的治疗

一项在中国大陆、马来西亚、韩国和中国台湾地区进行的 3 期多中心、随机、双盲双模拟临床试验中，反流性食管炎患者接受伏诺拉生 20 mg 或兰索拉唑 30 mg，每日一次，口服给药至 8 周，伏诺拉生组给药后 8 周内愈合率相对于兰索拉唑组的非劣效性得到了验证。

一项在日本进行的双盲对照试验中，反流性食管炎患者接受伏诺拉生 20 mg 或兰索拉唑 30 mg，每日一次，口服给药至 8 周，伏诺拉生组给药后 8 周内愈合率相对于兰索拉唑组的非劣效性得到了验证。此外，伏诺拉生组给药后 4 周内愈合率与兰索拉唑组给药后 8 周内愈合率差异的点估计值（双侧 95% 置信区间）为 1.1%（-2.702 至 4.918%）。

反流性食管炎的维持治疗

一项在中国大陆、韩国、马来西亚和中国台湾地区进行的 3 期多中心、随机、双盲双模拟临床试验中，内镜下确认愈合的反流性食管炎患者接受伏诺拉生 10 mg 或 20 mg 或兰索拉唑 15 mg，每日一次，口服给药至 24 周，伏诺拉生 10 mg 组和 20 mg 组相对于兰索拉唑 15 mg 组在预防反流性食管炎的复发方面的非劣效性和优效性均得到了验证。

一项在日本进行的双盲对照试验中，经伏诺拉生 20 mg 每日一次最长 8 周口服给药后内镜下确认愈合的反流性食管炎患者，接受伏诺拉生 10 mg 或 20 mg 或兰索拉唑 15 mg 维持治疗，每日一次，口服给药至 24 周，复发率见下表。伏诺拉生 10 mg 组和 20 mg 组相对于兰索拉唑 15 mg 组具有非劣效性。

3. 对血清胃泌素和胃粘膜内分泌细胞密度的影响

（1）伏诺拉生 10 mg 或 20 mg，每日一次，口服给药，血清胃泌素水平持续高于兰索拉唑 15 mg 组。在日本进行的临床试验中，胃溃疡或十二指肠溃疡患者给药结束后 2-8 周血清胃泌素水平恢复正常。

（2）在日本进行的反流性食管炎维持愈合临床试验中，伏诺拉生 10 mg 或 20 mg，每日一次，口服给药，连续 52 周，未观察到胃粘膜中的内分泌细胞密度呈明显增加趋势。

遗传毒性

伏诺拉生 Ames 试验、中国仓鼠肺成纤维细胞染色体畸变试验、大鼠微核试验结果均为阴性。

生殖毒性

伏诺拉生剂量在 30、100、300 mg/kg/日时，对雄性或雌性大鼠生育力及早期胚胎发育未见影响。 ≥ 100 mg/kg/日剂量下亲代动物可见母体毒性，包括 300 mg/kg/日剂量下 4/20 只雄性动物死亡，瞳孔散大、颤抖、俯卧位、外阴被毛脏污、活动减少、红色流涕及血泪、体重减轻及摄食量减少；100 mg/kg/日剂量下瞳孔散大。对雄性和雌性动物母体毒性的 NOAEL 为 30 mg/kg/天，对生殖功能和早期胚胎发育的 NOAEL 为 ≥ 300 mg/kg/天。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，伏诺拉生剂量达 100 mg/kg/日未见发育毒性，300 mg/kg/日剂量下可见发育毒性，包括胎仔体重降低及尾椎数减少、尾畸形、肛门狭窄、膜部室间隔缺损及锁骨下动脉起源异常等外表及内脏异常发生率增加。 ≥ 100 mg/kg/日剂量下可见母体毒性， 包括 300 mg/kg/日剂量下 1/20 只动物死亡，瞳孔散大、颤抖、俯卧位、粪量减少、被毛污秽和流涎； ≥ 100 mg/kg 剂量母体体重增长减慢、摄食量偏低。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，伏诺拉生剂量在 3、10、30 mg/kg/日时，对胚胎-胎仔未见影响。 ≥ 10 mg/kg/日剂量下可见母体毒性，包括粪便减少、体重或体重增加减少、摄食量减少；30 mg/kg/日剂量下可见 2 只雌兔流产，1 只母兔整窝胎仔死亡。

大鼠围产期毒性试验中，剂量达 10 mg/kg/日未见对母体和 F1 子代发育的明显影响。100 mg/kg/日剂量下可见母体和胎仔毒性，对胎仔的影响包括体重降低、出生后第 4 天肝脏有尾状叶变色（白色和黑色）。 ≤ 100 mg/kg/日剂量对 F2 代幼仔中的生存期、发育或生长均未见异常影响。伏诺拉生及其代谢产物可通过乳汁分泌，并可通过胎盘屏障。

致癌性

小鼠 2 年致癌性试验中，灌胃给予伏诺拉生 6、20、60、200 mg/kg/日。在伏诺拉生 200 mg/kg/日剂量下存活率下降，雄性存活动物数不足 20 只时（第 88 周）开始停药，不足 15 只时（第 90 周）对所有存活动物实施提前剖检。在 ≥ 6 mg/kg/日剂量下雄性动物及 ≥ 60 mg/kg/日剂量下雌性动物中，可见胃神经内分泌细胞肿瘤，200 mg/kg/日剂量下可见胃腺瘤； ≥ 20 mg/kg/日剂量下雄性动物及 ≥ 60 mg/kg/日剂量下雌性动物可见肝细胞腺瘤； ≥ 60 mg/kg/日剂量下雄性动物及 200 mg/kg/日剂量下雌性动物可见肝细胞癌。

大鼠 2 年致癌性试验中，灌胃给予伏诺拉生 5、15、50、150 mg/kg/日， ≥ 5 mg/kg/日剂量下可见胃神经内分泌细胞肿瘤， ≥ 50 mg/kg/日剂量下可见肝细胞肿瘤，50 和 150 mg/kg/日剂量下分别可见 1 只雄性动物肝胆管细胞腺瘤和 3 只雄性动物肝胆管细胞癌。

胃相关肿瘤的发生认为与抑制胃酸分泌引起的高胃泌素血症有关。肝细胞肿瘤可能是啮齿类动物特异的结果，与肝药酶的诱导有关。

Takeda Pharmaceutical Company Limited，Hikari Plant