普乐可复（他克莫司胶囊）

0.5 mg；1 mg。

对本品中任何成份过敏者禁用。

对他克莫司或其他大环内酯类药物过敏者禁用。

药物治疗学分类：免疫抑制剂，钙调神经磷酸酶抑制剂，ATC 代码：L04AD02

在分子水平，他克莫司的作用通过其与胞浆蛋白（FKBP12）的结合介导，胞浆蛋白的作用是使他克莫司在细胞内聚集。FKBP12-他克莫司复合物可特异性和竞争性的与钙调神经磷酸酶结合并抑制钙调神经磷酸酶，导致 T 细胞内钙依赖性信号传导通路抑制，从而阻止一系列淋巴因子的基因转录。

体内外实验均证明他克莫司是一种强效的免疫抑制剂。

特别是他克莫司能抑制细胞毒淋巴细胞的形成，后者是引起移植物排斥反应的主要因素。他克莫司抑制 T 细胞的活化和 T 辅助细胞依赖型 B 细胞的增殖并抑制淋巴因子的形成（如白介素-2，白介素-3 及γ-干扰素）和白介素-2 受体的表达。

研究表明他克莫司在人体内整个胃肠道内均可吸收。口服本品后约 1-3 小时他克莫司血药浓度达峰值。在有些患者中，他克莫司的吸收持续时间较长，因而呈现出一种相对平缓的吸收曲线。他克莫司平均口服生物利用度的范围为 20-25%。

肝移植患者口服本品（0.30 mg/kg/日）后，大多数患者在 3 天内达稳态浓度。

在健康受试者中，他克莫司 0.5 mg，1 mg 和 5 mg 胶囊按同等剂量给药时是生物等效的。

在空腹时他克莫司吸收速率和程度最大。饮食可降低他克莫司的吸收速率和程度，食用高脂肪食物后这种作用最为明显。含高碳水化合物的食物产生的影响较轻。

在稳定的肝移植患者中，在进食中等脂肪含量的食物（34% 卡路里）后，口服本品的生物利用度降低，全血的 AUC 和 C_max分别降低 27% 和 50%，t_max延长 173%。

稳定的肾移植患者进食标准的欧式早餐后立即服用本品，对口服生物利用度的影响不太明显，全血的 AUC 下降 2-12%，C_max下降 15-38%，t_max延长 38-80%。

胆汁不影响本品的吸收。

稳态时，药时曲线下面积（AUC）与全血谷浓度具有良好的相关性。因此监测全血谷浓度能够很好地预测全身暴露。

人体静脉输注他克莫司后呈双相分布。体循环中，他克莫司与红细胞高度结合，全血/血浆浓度分布比率约为 20：1。血浆中，他克莫司与血浆蛋白高度结合（>98.8%），主要是与血清白蛋白和α-1-酸性糖蛋白结合。

他克莫司在体内分布广泛。以血浆浓度计算，他克莫司稳态分布容积约为 1300L（健康受试者）。以全血浓度计算，则为 47.6L。

他克莫司是低清除率药物。以全血浓度估算，健康受试者平均总机体清除率（TBC）为 2.25L/h。成人肝、肾和心脏移植患者中，平均总机体清除率分别为 4.1L/h、6.7L/h 和 3.9L/h。儿童肝移植患者总机体清除率约为成人肝移植患者的两倍。低血细胞比容和低蛋白水平导致的游离他克莫司增加，或激素诱导的代谢增加，都是导致移植后他克莫司清除率较高的原因。

他克莫司半衰期长，个体差异大。健康受试者全血平均半衰期约为 43 小时。成人和儿童肝移植患者，平均半衰期分别为 11.7 小时和 12.4 小时，而成人肾移植患者为 15.6 小时。在移植患者中观察到的半衰期缩短是由于清除率增加。

他克莫司普遍在肝脏中代谢，主要代谢酶为细胞色素 P450-3A4（CYP3A4）和细胞色素 P450-3A5（CYP3A5）。他克莫司也有相当一部分在肠壁代谢。他克莫司有几种确定的代谢物，其中只有一种代谢物在体外显现出了与他克莫司相似的免疫抑制活性。其他代谢物只有微弱或没有免疫抑制活性。只有一种无活性代谢物在全身循环中以低浓度存在。因此，代谢物对他克莫司的药理活性没有影响。

静脉和口服给予¹⁴C 标记的他克莫司后，绝大部分放射活性经粪便排泄。约 2% 的放射活性经尿液排泄。不到 1% 的他克莫司原型药物在尿和粪便中检出，表明他克莫司在消除前几乎完全被代谢：胆汁是主要的消除途径。

一项随机、多中心、非盲、前瞻性试验评估了肾移植患者术后以他克莫司为主联用硫唑嘌呤和激素的免疫抑制作用。该试验在美国 19 个临床研究中心入选了 412 例肾移植患者。于肾功能稳定后，即血清肌酸酐 ≤ 4 mg/dL（中位数为移植后 4 天，范围 1-14 天），开始研究治疗。年龄不足 6 岁的患者不予入选本试验。

205 例患者随机进入他克莫司为主的免疫抑制治疗组，207 例患者随机进入以环孢素为主的免疫抑制治疗组。所有患者接受包括抗淋巴细胞抗体制剂、激素和硫唑嘌呤的预防性诱导治疗。患者和移植物总体 1 年存活率分别为 96.1% 和 89.6%。

此试验中他克莫司与硫唑嘌呤联用的数据表明，试验的前三个月，80% 患者的血谷浓度维持在 7-20 ng/mL，1 年内维持在 5-15 ng/mL。

对以他克莫司为主联用 MMF、激素并进行诱导治疗的免疫抑制作用进行了研究。在一项随机、开放、多中心试验中（研究 1），1589 例肾移植患者接受他克莫司（C 组，n = 401）、西罗莫司（D 组，n = 399）或两种环孢素（CsA）方案中的一种（A 组，n = 390 和 B 组，n = 399）与 MMF 和激素联用；除了一组环孢素组的患者外，其他所有患者还接受了达克珠单抗的诱导治疗。该试验在美国之外进行；93% 的试验人群为高加索人。试验中，接受他克莫司/MMF、环孢素/MMF 或西罗莫司/MMF 的患者在 12 个月的死亡率相似，分别为 3%；3% 和 2%；3%。与其他三组中的任一组相比，他克莫司组患者使用 Cockcroft-Gault 公式估计的肌酐清除率（eCLcr）（表 1）更高，且无效病例更少，无效是指活检证实的急性排斥反应（BPAR）、移植物丧失、死亡、和/或失访（表 2）。与随机接受环孢素/MMF 方案的患者相比，随机接受他克莫司/MMF 的患者在移植后更可能出现腹泻和糖尿病，而出现感染的几率相似。

方案规定的目标他克莫司谷浓度（C_trough，Tac）为 3-7 ng/mL；但在 12 个月试验中观察到 C_trough，Tac中位值约为 7 ng/mL（表 3）。大约有 80% 的患者在移植后 1 年内他克莫司全血浓度维持在 4-11 ng/mL 范围内。

方案规定 B 组的目标环孢素谷浓度（C_trough，CsA）为 50-100 ng/mL；在 12 个月试验中观察到的 C_{troughs，CsA}中位值约为 100 ng/mL。方案规定 A 组的目标 C_trough，CsA在前 3 个月为 150-300 ng/mL，从第 4 个月至第 12 个月为 100-200 ng/mL；前 3 个月观察的 C_trough，CsA中位值为 225 ng/mL，第 4 个月到第 12 个月为 140 ng/mL。

所有研究组的患者 MMF 开始剂量为一日两次，每次 1 g；到第 12 个月，他克莫司治疗组中 63% 的患者 MMF 剂量降至每日 2 g 以下（表 4）；约有 50% 的 MMF 剂量减少是由不良反应所致。经比较，到第 12 个月两个环孢素治疗组中（A 组和 B 组）分别有 49% 和 45% 的患者 MMF 剂量降至每日 2 g 以下，大约有 40% 的 MMF 剂量减少是由不良反应所致。

在第二项随机、开放、多中心试验（研究 2）中，424 例肾移植患者接受他克莫司（N = 212）或环孢素（N = 212）联合 MMF（每日两次，每次 1 g）、巴利昔单抗诱导治疗和激素治疗。在这项试验中，第 12 个月时他克莫司/MMF 治疗组与环孢素/MMF 组相比，达到 BPAR、移植物丧失、死亡和或失访的复合终点的比率相似。但是，在 12 个月他克莫司/MMF（4%）组患者的死亡率与环孢素/MMF（2%）组相比存在失衡情况（表 5），包括由于过度免疫抑制引起的死亡病例。

研究 2 中方案规定的目标他克莫司全血谷浓度（C_trough，Tac）在前 3 个月为 7-16 ng/mL，之后为 5-15 ng/mL。前 3 个月观察到的 C_trough，Tac中位值约为 10 ng/mL，4-12 月为 8 ng/mL（表 6）。约有 80% 的患者在第 1 到 3 个月他克莫司全血谷浓度维持在 6-16 ng/mL 范围内，在第 4 到第 12 个月间维持在 5-12 ng/mL 范围内。

方案规定的环孢素目标全血谷浓度（C_trough，CsA）在前 3 个月为 125-400 ng/mL，之后为 100-300 ng/mL。前 3 个月观察到的 C_{troughs，CsA}中位值约为 280 ng/mL，从第 4 到第 12 个月为 190 ng/mL。

两组患者 MMF 开始剂量为每日两次，每次 1 g。到第 12 月，他克莫司/MMF 治疗组和环孢素/MMF 治疗组中分别有 62% 和 47% 患者的 MMF 剂量降至每日 2 g 以下（表 7）。他克莫司/MMF 治疗组和环孢素/MMF 治疗组中分别约有 63% 和 55% 患者的 MMF 剂量减少是由不良反应所致。

在两项前瞻性、随机、非盲、多中心试验中对原位肝移植后以他克莫司为主的免疫抑制治疗方案的安全性和有效性进行了评估。阳性对照组使用环孢素为主的免疫抑制方案（CsA/AZA）。两项试验的免疫抑制方案都合用了肾上腺皮质激素。这些试验比较了移植后第 12 个月患者和移植物存活率。

在美国进行的一项试验中 12 个临床研究中心共入组了 529 例患者；手术前，263 例患者随机进入他克莫司为主的免疫抑制方案组，266 例进入 CsA/AZA 组。12 个临床研究中心中有 10 个使用了相同的 CsA/AZA 方案，另 2 个中心使用了不同的对照方案。该试验排除了肾功能障碍、暴发性肝功能衰竭 IV 期脑病、癌症患者。儿童患者（年龄 ≤ 12 岁）可入组。在第二项试验中，在欧洲的 8 个临床研究中心随机入组了 545 例患者；手术前，270 例患者随机进入他克莫司为主的免疫抑制方案组，275 例进入 CsA/AZA 方案组。在这项试验中，各中心的阳性对照组使用了当地标准的 CsA/AZA 方案。该试验排除儿童患者，但允许入组肾功能障碍、暴发性肝功能衰竭 IV 期脑病、原发性肝转移以外的癌症患者。

两项试验中他克莫司为主的治疗组与 CsA/AZA 治疗组的一年患者生存率和移植物存活率相似。美国试验中总体 1 年患者生存率（CsA/AZA 和他克莫司为主的治疗组）为 88%，欧洲试验中为 78%。美国试验中总体 1 年移植物存活率（CsA/AZA 和他克莫司为主的治疗组结合）为 81%，欧洲试验为 73%。两项试验中，他克莫司从静脉给药转为口服的中位时间为 2 天。

尽管他克莫司浓度和药物疗效之间缺乏直接的相关性，肝移植患者的临床试验数据表明随着血谷浓度升高，不良反应发生率升高。全血谷浓度维持在 5-20 ng/mL 时，多数患者的情况稳定。移植后患者的长期血谷浓度通常维持在目标范围的下限值。

美国临床试验的数据表明，从移植后第 2 周到 1 年内定期测量的全血谷浓度中位值变化范围为 9.8 ng/mL-19.4 ng/mL。

大鼠和狒狒的毒性研究显示，肾脏和胰腺是主要受影响的器官。另对大鼠的研究显示，他克莫司对神经系统和眼产生毒性。家兔静脉给予他克莫司后发生了可逆的心脏毒性。

在大鼠和兔的生殖毒性实验中，在母体出现明显毒性反应的剂量下均观察到了胚胎毒性。在大鼠中，给予毒性剂量后雌性大鼠生殖功能包括分娩受到损害，幼崽出生时的体重、存活和发育能力均降低。

他克莫司可影响雄性大鼠生殖力，降低精子数量和活力。

体内及体外相关试验表明，本品没有任何潜在的致突变性。

在为期一年的慢性毒性研究（大鼠和狒狒），以及长期致癌性研究中（小鼠 18 个月，大鼠 24 个月），本品未显示出任何直接致瘤潜力。根据免疫抑制剂用药经验，淋巴瘤及皮肤癌在患者中极少发生。