二甲双胍格列吡嗪片（合肥立方）

据国外文献报道:

吸收及生物利用度

METAGLIP

在健康志愿者单剂口服本品的研究中，METAGLIP（格列吡嗪/盐酸二甲双胍片）5 mg/500 mg 的生物利用度等同于格列吡嗪片 5 mg（GLUCOTROL）和盐酸二甲双胍片 500 mg（GLUCOPHAGE）一起服用。一次给予健康志愿者 METAGLIP5 mg/500 mg 与 20% 葡萄糖溶液，或 20% 葡萄糖溶液和食物同服，食物对本品格列吡嗪的峰值浓度（Cmax）影响较小，对其药-时曲线下面积（AUC）无影响；当给予相同规格的本品时，进食与空腹给予 20% 葡萄糖溶液相比，其格列吡嗪组分的达峰时间（Tmax）延迟 1 小时。此外，食物可使二甲双胍组分的 Cmax 下降约 14%，使二甲双胍的 Tmax 延长 1 小时，而对 AUC 无影响。

格列吡嗪

胃肠道吸收迅速、完全。单剂量口服 1-3 小时达到峰值。重复给药，格列吡嗪在血浆中无蓄积。健康志愿者中单剂给药总的吸收及分布不受食物的影响，但吸收时间延迟约 40 min。

盐酸二甲双胍

空腹下口服 500 mg 盐酸二甲双胍的绝对生物利用度大约为 50%～60%。单剂口服 500 mg、1500 mg 以及从 850 mg 到 2550 mg 二甲双胍的研究显示，吸收量不随剂量增加成比例增长，其原因是吸收减少而不是清除发生变化。进食可降低盐酸二甲双胍吸收程度且略微延迟吸收，进食条件下给予单剂量 850 mg 二甲双胍片，与空腹时服用相比，食物使二甲双胍的峰浓度减少约 40%，AUC 减少约 25%，并使血浆浓度达峰时间延迟 35 min。

分布

格列吡嗪

健康志愿者口服或注射给予格列吡嗪 1 h 后，血清蛋白结合率均为 98%-99%。静脉注射格列吡嗪后的表观分布容积为 11 升，显示其主要分布于细胞外液中。通过放射自显影未在检测到雄性和雌性小鼠的脑和脊髓、以及妊娠小鼠的胚胎检测有格列吡嗪或其代谢物。在另一项研究中，给予放射性标记的格列吡嗪后，在大鼠胚胎中检测到极少量的放射活度。

盐酸二甲双胍

单剂量口服盐酸二甲双胍 850 mg，表观分布容积（V/F）约为 654±358L。二甲双胍几乎不与血浆蛋白结合。二甲双胍逐步进入红细胞，这种分布与时间有关。按照常规临床剂量及给药方式，24-48 小时内达到稳态血浆浓度，其一般小于 1 μg/ml。在临床对照实验中，二甲双胍在最大给药剂量下，其最大血浆浓度也不超过 5 μg/ml。

代谢与清除

格列吡嗪

格列吡嗪代谢广泛而且主要在肝脏代谢，主要的代谢物为无活性的羟基化物质和极性结合物，主要经尿液排出体外。在尿液中发现不足 10% 的格列吡嗪原形药。在健康志愿者中，无论静脉或口服给药，格列吡嗪的清除半衰期为 2-4 小时；，且两种给药途径的代谢和清除模式相似，说明格列吡嗪的首过代谢不明显。

盐酸二甲双胍

健康受试者单剂量静脉给药后，二甲双胍以原形药随尿液排泄，不经肝脏代谢，也不经胆汁排泄，肾脏清除率大约是肌酐清除率的 3.5 倍，表明肾小管分泌是二甲双胍的主要清除途径。口服二甲双胍，大约 90% 被吸收的药物在 24 小时内从经肾清除，血浆清除半衰期大约为 6.2 h。二甲双胍在血液中的清除半衰期约为 17.6 小时，其可能分布于红细胞中。

特殊人群

2 型糖尿病患者

肾功能正常时，二甲双胍在 2 型糖尿病患者和健康人中的单次或多次给药的药代动力学无差异，在常规临床剂量下二甲双胍在两种人群中均没有蓄积。

肝功能不全

在肝功能损害患者中，格列吡嗪的代谢和排泄速度可能会变慢（见注意事项）。未在肝功能不全患者中进行二甲双胍的药代动力学研究。

肾功能不全

在肾功能损伤患者中，格列吡嗪的代谢和排泄可能会减慢。

肾功能降低（根据肌酐清除率）的患者，二甲双胍在血浆和血半衰期延长，肾清除率和肌酐清除率同比例降低。

老年患者

尚没有格列吡嗪在老年患者中药代动力学的有关资料。

在健康老年受试者中进行的二甲双胍对照药代动力学研究的有限数据显示，与年轻健康试验者相比，总血浆清除率降低，半衰期延长，Cmax 增大。这些数据表明老年人群二甲双胍药代动力学的变化主要因肾功能的变化引起（见表 3）。在年龄 ≥ 80 岁的患者中，只有在肌酐检测显示肾功能没有下降时才能使用二甲双胍进行治疗。

a 除多剂量研究中的前面 18 次给药外，均在空腹状态下使用

b 血浆峰浓度

c 血浆达峰时间

d SD = 单剂量

e 5 项研究的合并结果（平均值）:平均年龄 32 岁（年龄范围 23～59 岁）

f 空腹给药 19 次后动力学研究

g 老年患者，平均年龄 71 岁（范围 65～81 岁）

h CLcr = 按体表面积 1.73m²校正的肌酐清除率

儿童

尚没有关于格列吡嗪或盐酸二甲双胍在儿童中的药代动力学研究数据。

性别

尚没有有关性别对格列吡嗪药代动力学影响的资料。

根据不同性别（男性 16 例，女性 16 例）的使用情况分析，二甲双胍在 2 型糖尿病和非 2 型糖尿病的男女受试者人群中的药代动力学参数没有明显的差异。同样，在 2 型糖尿病患者的临床对照研究中，显示二甲双胍在男性和女性中的降糖效果是相似的。

人种

尚没有有关不同种族格列吡嗪药代动力学差异的资料。

没有进行二甲双胍在不同种族中药代动力学参数的研究。2 型糖尿病患者二甲双胍临床对照研究显示，该药在白人（n = 249）、黑人（n = 51）和拉丁美洲人（n = 24）中的降糖效果是相似的。