名正（阿德福韦酯胶囊）

10 mg

本品禁用于已知对阿德福韦、阿德福韦酯或阿德福韦酯胶囊剂中任何辅料过敏的患者。

药效学特征

作用机制

阿德福韦是一种单磷酸腺苷的无环磷酸化核苷类似物。在细胞激酶的作用下被磷酸化为有活性的代产物即阿德福韦二磷酸盐。阿德福韦二磷酸盐通过下列两种方式来抑制 HBV DNA 多聚酶（逆转录酶）：一是与自然底物脱氧腺苷三磷酸竞争，二是整合到病毒 DNA 后引起 DNA 链延长终止。阿德福韦二磷酸盐对 HBV DNA 多聚酶的抑制常数（Ki）是 0.1μM。但对人类 DNA 多聚酶 a 和γ的抑制作用较弱，Ki 值分别为 1.18μM 和 0.97μM。

抗病毒活性

通过转染 HBV 的人类肝细胞瘤细胞系确定的阿德福韦体外抑制 50％病毒 DNA 复制的浓度（IC50）是 0.2-2.5μM 。阿德福韦与拉米夫定合用在体外表现出附加的抗- HBV 活性。

耐药性

对接受阿德福韦治疗后但仍可检测出血清 HBV DNA 的患者进行长期（96-144 周）的耐药基因型分析，确定 rtN236T 和 rtA181V 变异与阿德福韦耐药有关。体外研究发现 rtN236T 变异导致 HBV 对阿德福韦的敏感性降低 4-14 倍，产生这种变异的 6 名患者的血清 HBV DNA 水平均出现反跳。rtA181V 变异导致其体外对阿德福韦敏感性降低 2.5-3 倍，产生这种变异的 3 名患者中，2 名的血清 HBV DNA 水平出现反跳。

交叉耐药性

在 HBV DNA 多聚酶基因上含对拉米夫定耐药相关突变（rtL _180M，rtM204l，rtM204V，rtL180M + rtM204V，rtV173L）的重组 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。在有拉米夫定耐药相关突变 HBV 的患者体内，阿德福韦也显示了抗 HBV 作用，其使血清 HBV DNA 下降的中位数为 4.3log₁₀拷贝数/mL。含 DNA 多聚酶突变（rtT128N 和 rtR153Q 或 rtW153Q，与乙型肝炎免疫球蛋白耐药相关）的 HBV 变异株，在体外对阿德福韦敏感。表达为阿德福韦耐药相关的 rtN236T 变异 HBV 株在体外对拉米夫定的敏感性降低 2-3 倍，但体内仍对拉米夫定敏感。体外和患者的初步资料提示表达为阿德福韦耐药相关的 rtA181V 变异 HBV 株在体外对拉米夫定的敏感性降低 3 倍。

阿德福韦酯的耐药性会导致病毒载量的反弹，从而加重乙型肝炎，使肝功能衰退，导致肝功能失代偿，并有可能致死。

对于具有拉米夫定耐药证据的患者（rtL180M，rtA181T，和/或 rtM2041/V）或者之前有拉米夫定暴露的患者，为了降低耐药性的风险，阿德福韦酯应与拉米夫定联合用药，而不能单独使用。

对于接受阿德福韦酯单药治疗的患者，为降低耐药性的风险，如果血清 HBV DNA 的水平持续高于 1000 拷贝数/mL 时，应考虑更改治疗方案。

吸收

阿德福韦酯，即阿德福韦二新戊酰氧甲酯，是活性成份阿德福韦的前体药物。口服本品 10 mg 后阿德福韦的生物利用度为 59%。慢性乙型肝患者单剂口服本品 10 mg 后达到血药峰浓度（Cmax）的中位数时间为 1.75 小时（范围：0.58-4.0 小时）。

Cmax 的中位数为几何平均值 16.70（9.66-30.56）ng/mL，AUC_0-∞的中位数为 204.40（109.75-356.05）ng•h/mL（相应平均值见表 10-3）。中国人口服本品 10 mg 的药代动力学参数参见表 10-1。

食物对口服吸收的影响

阿德福韦酯 10 mg 与食物一起服用时，阿德福韦的全身暴露量不受影响。

分布

临床前研究表明，口服阿德福韦酯后，阿德福韦在大多数组织有分布，分布浓度最高的组织包括肾脏、肝脏和肠道组织。体外研究中阿德福韦浓度范围在 0.1 到 25 μg/mL 内时，与人血浆或人血清蛋白的结合率 ≤ 4%。静脉给药 1.0 或 3.0 mg/kg、天后的稳态分布容积分别为 392±75 和 352±9 mL/kg。

代谢

口服给药后，阿德福韦酯迅速转化为阿德福韦。在浓度远高于体内浓度的情况下（大于 4000 倍），阿德福韦不抑制下列任何一种人类 CYP450 同工酶：CYP1A2，CYP2D6，CYP2C9，CYP2C19，CYP3A4。阿德福韦不是这些酶的底物。根据体外实验结果，和已知阿德福韦的消除途径，阿德福韦通过 CYP450 介导与其它药物发生相互作用的可能性较小。

消除

阿德福通过肾小球滤过和肾小管主动分泌经肾脏排泄。阿德福韦酯 10 mg 多次给药后，24 小时后尿中可以回收到给药剂量的 45%。血浆中的阿德福韦浓度以双指数的方式降低，终末消除半衰期的中位数为 7.22 小时（4.72-10.70 小时）。

中国健康受试者、美国健康受试者和美国 HBV 患者三组人群中的本品药代动力学参数相似。（见表 10-1，10-2，10-3）

线性/非线性：

阿德福韦酯用药剂量在 10-60 mg 范围内时，其药代动力学参数与用药剂量成正比且不受多次给药的影响。

特殊人群

性别

阿德福韦酯在男性和女性患者中的药代动力学相似。

老年人

目前尚缺乏阿德福韦酯在老年人体内的药代动力学资料。

儿童

目前尚缺乏阿德福韦酯在儿童中体内的药代动力学资料。

种族

现有的资料未显示阿德福韦酯在不同种族之间的药代动力学特性有差别。

肾功能损害的患者

中重度肾功能损害或需要透析的终末期肾病（ESRD）患者，阿德福韦的 C_max、AUC_0-∞和 t_1/2均增加。所以建议肌酐清除率 ＜ 50 mL/min（mL/min）的患者或已经有 ESRD 和需要透析的患者在使用阿德福韦酯 10 mg 治疗时，需要调整给药间隔时间（见【用法用量】）。

阿德福韦在有不同程度肾功能不全的非慢性乙型肝炎患者中的药代动力学参数见表 11。在该研究中，受试者接受阿德福韦酯单剂 10 mg。

4 小时的血液透析大约能清除 35％的阿德福韦剂量。腹膜透析清除阿德福韦的的效果尚未评估。

肝脏功能损害的患者

中重度肝脏功能损害患者中的药代动力学特性与健康受试者的药代动力学特性相似。所以，有肝功能损害的患者无须调整用药剂量。

HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎

研究 437 是针对阿德福韦酯的一项在 HBeAg 阳性的慢性乙型肝炎患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照研究，设有阿德福韦酯 10 mg、30 mg 和安慰剂三个组，对阿德福韦酯 10 mg 的疗效和安全性进行了评估。患者的年龄中位数为 33 岁。74％为男性患者，59％为亚裔患者，36％为白种患者，24％的患者有既往干扰素治疗史。在基线时，患者的 Knodell 组织学活动度指数（HAI）评分的总分中位数为 10 分，多聚酶链反应测定出的血清 HBVDNA 水平的中位数为 8.36log₁₀拷贝数/mL，ALT 水平的中位数为正常值上限的 2.3 倍。

HBeAg 阴性（抗-HBe 阳性/HBVDNA 阳性）的慢性乙型肝炎

研究 438 是针对阿德福韦酯的一项在 HBeAg 阴性、抗 HBe 阳性的患者中进行的随机、双盲、安慰剂对照的研究，对阿德福韦酯 10 mg 的疗效和安全性进行了评估。患者的年龄中位数为 46 岁。83％为男性患者，66％为白种患者，30％为亚裔患者，41％的患者有既往干扰素治疗史。在基线时，患者的 Knodell 组织学活动度指数（HAI）评分的总分中位数为 10 分，多聚酶链反应实验测定出的血清 HBVDNA 水平的中位数为 7.08log₁₀拷贝数/mL，ALT 中位数为正常值上限的 2.3 倍。

两项研究的主要疗效终点都为 48 周时的组织学改善：该结果见表 4 和表 5。

在 48 周时，在接受阿德福韦酯治疗的患者中观察到下列指标较安慰剂治疗有所改善：血清 HBVDNA 改变的平均值（log₁₀拷贝数/mL）、ALT 正常化和 HBeAg 血清转换情况（表 6）。

在研究 437 和 438 中，HBeAg 阳性的患者持续使用阿德福韦酯治疗至 72 周，HBeAg 阴性的患者持续使用阿德福韦酯治疗至 144 周，结果患者的血清 HBVDNA 的平均值继续下降。两项研究中都发现 HBVDNA 转明和 ALT 正常化的患者比例增加。在研究 437 中，阿德福韦酯持续治疗至 72 周，患者的 HBeAg 转阴率和 HBeAg 血清转换率也得到提高（表 7、8）。

肝移植前和移植后的患者

研究 435 为一项开放的非对照研究，纳入了 324 例有拉米夫定耐药临床证据的慢性乙型肝炎患者，其中 128 例为肝移植前的患者，196 例为肝移植后的患者。在肝移植前和移植后的患者中，多聚酶反应实验测定的基线血清 HBV DNA 水平的中位数分别为 7.4 和 8.2log₁₀拷贝数/mL，基线 ALT 水平的中位数分别为正常值上限的 1.8 倍和 2.1 倍。该研究结果列于表 9 中。无论患者基线时 HBV DNA 多聚酶变异情况如何，拉米夫定耐药的患者使用阿德福韦酯后血清 HBV DNA 下降的幅度相似。

这些结果的临床意义及其与组织学改善的关系尚不清楚。

有拉米夫定临床耐药证据的患者

一项在 59 例对拉米夫定耐药的慢性乙型肝炎患者中进行的双盲、对照的研究中，48 周的拉米夫定单药治疗、阿德福韦酯单药治疗或者阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的结果显示，血清 HBV DNA 水平（均值土标差）分别较基线下降了 0.31±0.93、4.00±1.41 和 3.46±1.10log₁₀拷贝数/mL。阿德福韦单药治疗或者阿德福韦酯联合拉米夫定治疗的结果相似。这些 HBV DNA 改变的临床意义尚未确定。

40 例正在接受拉米夫定 100 mg 治疗的 HBeAg 阳性或阴性的对拉米夫定耐药的失代偿性慢性乙型肝炎患者加用本品 10 mg，52 周的治疗结果显示，血清 HBV DNA 下降的中位数为 4.6log₁₀拷贝数/mL。治疗一年后肝功能也得到改善。

耐药性：

临床研究数据：

临床研究中出现的阿德福韦耐药 HBV

单药治疗：

在安慰剂对照的 3 期临床研究中，对 271 例 HBeAg 阳性或前 C 区变异，接受 48 周 10 mg 阿德福韦治疗的慢性乙肝患者的 HBV 分离株进行了基因型和表型分析。患者在基线和 48 周进行基因分析时未检测到与阿德福韦耐药相关的 HBV DNA 多聚酶突变株。

HBAeAg 阴性患者中，96、144、192 和 240 周的阿德福韦耐药相关变异的累计概率分别为 3%、11%、18％和 29%。

HBAeAg 阳性患者经 135、189 和 235 周的中位疗程，阿德福韦耐药相关变异的发生率分别为 3%、17％和 20%。

阿德福韦添加拉米夫定治疗拉米夫定耐药患者的研究：

在一项有拉米夫定耐药临床证据的肝移植前和移植后患者的开放研究中，48 周时未观察到阿德福韦耐药相关的变异株。

在长达 3 年的暴露后，无接受阿德福韦和拉米夫定治疗的患者对阿德福韦耐药。但是 4 例停用拉米夫定患者在接受阿德福韦单药治疗期间发 rtN236T 突变，且均发生血清 HBV 反跳。

慢性毒性：在动物（小鼠、大鼠和猴）实验中，以组织学改变和/或尿素氮及血清肌酐升高为特征的肾小管肾病，是阿德福韦酯主要剂量限制性毒性反应。动物实验中观察到的肾毒性发生的暴露量至少为推荐人治疗剂量（10 mg/天）下暴露量的 3-10 倍。

遗传毒性：在体外鼠淋巴细胞瘤的细胞实验中（有或无代谢活化），阿德福韦有致突变作用，但是在体内的小鼠微核实验中，阿德福韦剂量高达 2000 mg/day 无染色体断裂剂作用。

阿德福韦在未经代谢活化的人外周血淋巴细胞体外实验中能诱导染色体畸变。在采用鼠伤寒沙门氏杆菌和大肠杆菌菌株的 Ames 细菌回复突变实验中（经过或未经代谢活化的情况下），阿德福韦无致突变性。

生殖毒性：雌雄性大鼠口服给予阿德福韦，对其生育力或生殖均无影响。大鼠或兔口服给予阿德福韦，无胚胎毒性或胚胎畸形。

妊娠大鼠静脉注射给予阿德福韦，在能产生明显母体毒性的剂量（20 mg/kg/day 相当于人用推荐治疗剂量下暴露量的 38 倍）时，可观察到胚胎毒性和胎鼠畸形（全身性水肿，眼泡凹陷，脐疝和尾巴扭结）发生率的增加。在静脉注射剂量 2.5 mg/ kg/day 相等于人暴露量 12 倍时，未见不良影响。

致癌性：在小鼠和大鼠的长期致癌性研究中，小鼠和大鼠经口给药阿德福韦酯，分别剂量为 10 mg/kg/day 和 5 mg/kg/day 相当于人治疗剂量（10 mg/天）暴露量的 10 倍和 4 倍，未见致癌作用。