益路取（替瑞奇珠单抗注射液）

100 mg（1 mL）/支

尚未确定替瑞奇珠单抗在儿科患者（<18 岁）中的安全性和有效性。

由于临床试验在不同的条件下进行，因此在一种药物的临床试验中观察到的不良反应率不能与另一种药物的临床试验中观察到的不良反应率直接比较，并且可能不能反映在实践中观察到的不良反应率。

在临床试验中，共有 1994 例斑块状银屑病受试者接受本品治疗，其中 1083 例受试者接受替瑞奇珠单抗 100 mg 治疗。其中，672 例受试者暴露至少 12 个月，587 例暴露 18 个月，469 例暴露 24 个月。

汇总 705 例受试者（平均年龄 46 岁，71% 男性，81% 白人）的 3 项安慰剂对照试验（试验 1、2 和 3）数据，以评价替瑞奇珠单抗（100 mg，皮下给药，第 0 周和第 4 周给药，随后每 12 周一次[Q12W]）的安全性。

安慰剂对照期（试验 1 第 0-16 周，试验 2 和试验 3 第 0-12 周）

在试验 1、2 和 3 的安慰剂对照期，100 mg 替瑞奇珠单抗组 48.2% 的受试者发生不良事件，而安慰剂组 53.8% 的受试者发生不良事件。替瑞奇珠单抗组和安慰剂组的严重不良事件发生率分别为 1.4% 和 1.7%。

表 1 总结了发生率至少为 1%，同时在替瑞奇珠单抗组发生率高于安慰剂组的不良反应。

在试验 1、试验 2 和试验 3 的安慰剂对照期间，替瑞奇珠单抗组中发生率小于 1% 但大于 0.1% 且发生率高于安慰剂组的不良反应包括头晕和四肢疼痛。

在临床试验中，接受替瑞奇珠单抗治疗的受试者发生血管性水肿和荨麻疹。

替瑞奇珠单抗组发生的感染略常见。在安慰剂对照期内，替瑞奇珠单抗组（23%）和安慰剂组之间的感染频率差异小于 1%。最常见（ ≥ 1%）感染为上呼吸道感染。替瑞奇珠单抗组和安慰剂组的严重感染率 ≤ 0.3%。

第 52/64 周的安全性

至第 52 周（试验 1 和 3）和第 64 周（试验 2），未发现使用替瑞奇珠单抗的新的不良反应，不良反应的频率与安慰剂对照期间观察到的频率相似。

与所有治疗蛋白一样，本品存在免疫原性的可能性。抗体形成的检测高度依赖于试验的灵敏度和特异性。此外，检测中观察到的抗体（包括中和抗体）阳性发生率可能受多种因素影响，包括检测方法、样品处理、样品采集时间、合用药物和基础疾病。由于这些原因，以下描述的研究中替瑞奇珠单抗抗体发生率与其他研究或其他产品中抗体发生率的比较可能具有误导性。

直至第 64 周，约 6.5% 的接受替瑞奇珠单抗 100 mg 治疗的受试者产生了替瑞奇珠单抗抗体。在产生替瑞奇珠单抗抗体的受试者中，约 40%（占接受替瑞奇珠单抗的所有受试者的 2.5%）的抗体被归类为中和抗体。替瑞奇珠单抗中和抗体产生与低血清替瑞奇珠单抗浓度和降低疗效相关。

禁用于既往对替瑞奇珠单抗或任何辅料有严重超敏反应的患者。

替瑞奇珠单抗是一种人源化 IgG1/κ单克隆抗体，可选择性结合 IL-23 的 p19 亚基，并抑制其与 IL-23 受体的相互作用。IL-23 是一种参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。替瑞奇珠单抗单抗可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

替瑞奇珠单抗是一种人源化 IgG1/κ单克隆抗体，选择性结合 IL-23 的 p19 亚基并抑制其与 IL-23 受体的相互作用。IL-23 是一种参与炎症和免疫反应的天然细胞因子。替瑞奇珠单抗可抑制促炎细胞因子和趋化因子的释放。

未进行该项实验。

遗传药理学

未进行该项实验。

在斑块状银屑病受试者皮下给药后，替瑞奇珠单抗在 50 mg 至 200 mg 剂量范围内（0.5 至 2 倍获批推荐剂量）的药代动力学成比例增加。第 0 周、第 4 周和之后每 12 周皮下给予替瑞奇珠单抗后，至第 16 周达到稳态浓度。在第 16 周 100 mg 剂量下，平均（±SD）稳态谷浓度范围为 1.22±0.94mcg/mL 至 1.47±1.12mcg/mL。稳态 C_max的几何平均值（CV%）为 8.1mcg/mL（34%）。

皮下注射后，替瑞奇珠单抗的绝对生物利用度估计为 73-80%。约 6 天达到峰值浓度（C_max）。

分布容积的几何平均值（CV%）为 10.8L（24%）。

系统清除率的几何平均值（CV%）为 0.32L/天（38%），半衰期约为 23 天（23%）。

尚未对替瑞奇珠单抗的代谢途径进行表征。作为一种人源化 IgG1/κ单克隆抗体，预计以类似于内源性 IgG 的方式通过分解代谢途径将替瑞奇珠单抗降解为小分子肽和氨基酸。

未观察到基于年龄（ ≥ 18 岁）的替瑞奇珠单抗药代动力学存在具有临床意义的差异。尚未进行特定研究来确定肾损害或肝损害对替瑞奇珠单抗药代动力学的影响。

在体重较高的受试者中，替瑞奇珠单抗的浓度较低。

境外临床试验

在两项多中心、随机、双盲、安慰剂对照试验（试验 2[NCT01722331]和试验 3[NCT01729754]）中，926 例受试者接受了替瑞奇珠单抗 100 mg（N = 616）或安慰剂（N = 310）治疗。受试者的医生整体评估（PGA）评分 ≥ 3（中度，总体疾病严重性评分为 5 分），银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分 ≥ 12，且最小累及体表面积（BSA）为 10%。排除了患有滴状银屑病、红皮病型银屑病或脓疱性银屑病的受试者。

在这两项试验中，受试者随机分配至安慰剂组或替瑞奇珠单抗组（第 0 周、第 4 周和之后每 12 周一次给药[Q12W]100 mg），直至 64 周。

试验 2 和试验 3 评估了两个共同主要终点自基线至第 12 周的变化：

•PASI75，PASI 综合评分至少降低 75% 的受试者比例。

•PGA 为 0（“清除”）或 1（“极轻微”），PGA 为 0 或 1 且至少改善 2 分的受试者比例。

试验 2 和试验 3 的其他评价结果包括第 12 周时 PASI 评分较基线降低至少 90%（PASI90）、PASI 评分降低 100%（PASI100）和至第 64 周维持疗效的受试者比例。

在这两项试验中，替瑞奇珠单抗 100 mg 和安慰剂治疗组中受试者主要为男性（69%）和白人（80%），平均年龄为 46 岁。基线时，这些受试者的中位患病 BSA 为 27%，中位 PASI 评分为 17.8，约 33% 的受试者的 PGA 评分为 4（“显著”）或 5（“重度”）。约 34% 既往接受过光疗，39% 既往接受过传统系统治疗，18% 既往接受过生物治疗以治疗银屑病。约 16% 的受试者有银屑病关节炎病史。

试验 2 和试验 3 的结果见表 2。

第 12 周时，对年龄、性别、人种和既往生物治疗的检查未发现这些亚组对替瑞奇珠单抗应答的差异。

在试验 2 中，最初随机分配至替瑞奇珠单抗且在第 28 周有应答（即，PASI75）的受试者重新随机分配至维持相同剂量替瑞奇珠单抗 Q12W（每 12 周一次）或安慰剂的额外 36 周。

在第 28 周，229 例（74%）接受替瑞奇珠单抗 100 mg 治疗的受试者为 PASI75 应答者。在第 64 周，继续接受替瑞奇珠单抗 100mgQ12W 治疗的受试者中有 84% 保持 PASI75，而重新随机分配至安慰剂治疗的受试者中有 22% 保持 PASI75。此外，对于重新随机分配且第 28 周时 PGA 评分为 0 或 1 的受试者，继续接受替瑞奇珠单抗 100mgQ12W 治疗的受试者中 69% 在第 64 周时保持此应答（PGA0 或 1），而重新随机分配至安慰剂组的受试者中为 14%。

对于第 28 周时重新随机分配接受治疗退出（即安慰剂）的 PASI75 应答者，至 PASI75 消失的中位时间约为 20 周。

此外，对于重新随机分配至安慰剂且第 28 周时 PGA 评分为 0 或 1 的受试者，至 PGA 评分为 0 或 1 消失的中位时间约为 16 周。

境内临床试验

在中国进行了一项替瑞奇珠单抗注射液多中心、III 期临床试验（Tildra-PsO-001），该项临床研究分基础研究（第 0-12 周）和扩展研究（第 12-54 周）两个部分。基础研究阶段（第 0-12 周）：220 例受试者按照 1：1 的比例随机分配至试验组和安慰剂组，第 0 周和第 4 周，试验组接受 100 mg 替瑞奇珠单抗注射液皮下注射，安慰剂组接受安慰剂皮下注射；在第 12 周时，试验组（N = 110）接受安慰剂皮下注射，安慰剂组的 110 例受试者接受 100 mg 替瑞奇珠单抗注射液皮下注射。扩展研究阶段（第 12-54 周）：完成基础研究阶段的所有受试者，分别在第 16 周、第 28 周、第 40 周和第 52 周接受 100 mg 替瑞奇珠单抗注射液皮下注射。受试者的医生整体评估（PGA）评分 ≥ 3，银屑病面积和严重程度指数（PASI）评分 ≥ 12，且最小累及体表面积（BSA）为 10%。排除了患有滴状银屑病、红皮病型银屑病或脓疱性银屑病的受试者。

本试验中，受试者随机分配至安慰剂组或替瑞奇珠单抗组（第 0 周、第 4 周和之后每 12 周一次给药 100 mg），直至 52 周。主要评估了第 12 周时银屑病面积和严重程度指数较基线至少改善 75% 的受试者比例。

其他评价结果包括第 4、8、12 周时医生整体评估（PGA）评分为“清除”或“极轻微”且较基线至少降低 2 级的受试者比例、各组第 12 周时皮肤病学生活质量指数（DLQI）较基线的变化及第 0-12 周时 PASI75、90、100 应答随时间推移相对于基线的变化。

本试验中，替瑞奇珠单抗 100 mg 试验组和安慰剂组中受试者主要为男性（82%），平均年龄为 40 岁。基线时，这些受试者的中位患病 BSA 为 1.83，中位 PASI 评分为 25.3。约 9.5% 既往接受过光疗。约 17.3% 既往暴露于银屑病生物制剂治疗。约 3.6% 的受试者有银屑病关节炎病史。

第 12 周时，试验组 DLQI 较基线变化的最小二乘均值为-10.1，安慰剂组 DLQI 较基线变化的最小二乘均值为-2.5。

应答维持

在长期扩展研究中，试验组继续接受皮下注射替瑞奇珠单抗 100 mg，第 28 周时 PASI75 和 PGA 的应答比例分别增至 86.8% 和 73.6%，第 52 周时可维持在 91.3% 和 64.4%；安慰剂组在第 12 周转入替瑞奇珠单抗 100 mg 治疗后，第 28 周时 PASI75 和 PGA 应答比例分别增至 82.4% 和 69.4%，第 52 周时可维持在 87.4% 和 69.9%。此外，第 28 周时试验组和安慰剂组 DLQI 较基线变化的最小二乘均值分别为-13.9 和-12.3，第 52 周时 DLQI 较基线变化的最小二乘均值分别维持至-13.5 和-13.9。

雄性和雌性食蟹猴连续 3 个月每两周一次皮下或静脉给予替瑞奇珠单抗剂量达 140 mg/kg（以 AUC 计，分别为人最大推荐剂量 MRHD100 mg 的 133 或 155 倍），未见对生育力参数的影响。猴未进行交配以评价生育力。

在一项胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠食蟹猴于器官发生期至妊娠第 118 天（分娩后 22 天）每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达 300 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 159 倍）时，未见母体毒性或胚胎-胎仔发育毒性。替瑞奇珠单抗可穿过猴胎盘。

在一项围产期毒性试验中，妊娠食蟹猴于妊娠第 50 天至分娩期间每两周一次皮下注射替瑞奇珠单抗剂量达 100 mg/kg，对照组 1 只猴、10 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 6 倍）组 2 只猴和 100 mg/kg（以 AUC 计，为 MRHD 的 59 倍）组 4 只猴的子代中出现幼仔死亡。这些非临床结果的临床意义未知。其余胎仔从出生至 6 月龄未见与替瑞奇珠单抗相关的不良反应。

在围产期毒性试验中，在猴的乳汁中检测到极低水平的替瑞奇珠单抗。产后第 28 天和第 91 天，乳汁中的平均替瑞奇珠单抗浓度约为血清浓度的 0.09-0.2%。