唑来膦酸注射液（天晴依泰）

5 mL：4 mg（按 C₅H₁₀N₂O₇P₂计）。

对唑来膦酸、其它双膦酸盐或本品任何成份过敏者、孕妇及哺乳期妇女禁用。

唑来膦酸的主要药理作用是抑制骨重吸收。尽管对于抑制骨重吸收的机制还未完全了解，但认为几种因素与该作用相关。在体外试验中，唑来膦酸抑制破骨活性且诱导破骨细胞凋亡。通过与骨结合，唑来膦酸也阻断矿化骨和软骨的破骨重吸收。唑来膦酸抑制由肿瘤释放的多种刺激因子引起的破骨细胞活性增加和骨钙释放。

破骨细胞过度活跃引起过度骨吸收，是 HCM 和转移性骨病的潜在的病理生理紊乱。当骨钙被重吸收，过量钙释放至血液，导致多尿和胃肠道功能紊乱，伴有进展性脱水和肾小球滤过率降低。反过来，这导致肾脏对钙的重吸收增加，形成系统性高钙血症恶性循环，因此，减少过度骨吸收和维持充分补液对于恶性肿瘤高钙血症的控制是必需的。

HCM 患者的临床研究显示，单剂量输注本品口降低血清钙和血清磷以及增加尿钙和磷排泄。

吸收

开始输注后，活性成份的血浆浓度快速升高，输注结束时达血浆峰值。随后快速下降，4 小时后小于峰值的 10%，24 小时后小于峰值的 1%。此后在第 28 天的再次输注前，维持很低浓度，不超过峰值的 0.1%。

分布

在最初 24 小时内，给药量的 39±16% 经尿排出，其余的主要与骨组织结合。

唑来膦酸与人血细胞组分亲和性低，30 ng/mL-5000 ng/mL 浓度范围内的平均血液-血浆浓度比为 0.59。血浆蛋白结合低，唑来膦酸在 2 ng/mL-2000 ng/mL 浓度范围内的非结合分数范围为 60%-77%。

将注射时间从 5 分钟增加到 15 分钟，在注射结束时，唑来膦酸浓度降低了 30%，但对 AUC 没有影响。

和其它双膦酸盐一样，患者间唑来膦酸的药代动力学参数变异性较大。

代谢

唑来膦酸在体外不抑制人 P450 酶，且不被代谢。通过肾脏以原形排泄。缓慢地从骨组织中释放进入全身循环，通过肾清除，半衰期（t_1/2γ）至少为 146 小时。全身的清除率是 5.04±2.5L/小时，不依赖于剂量，不受性别、年龄、人种和体重的影响。

消除

静脉给药的唑来膦酸通过两个阶段消除：以 0.24 小时（t_1/2α）和 1.8 小时（t_1/2β）的半衰期从系统循环中快速二相消除，然后是一个长消除相。即使重复给药（每 28 天）后血浆中也没有活性物质蓄积。

在动物试验中，只有<3% 的给药剂量会从粪便中排出。

高钙血症患者

没有关于唑来膦酸对高钙血症患者的药代动力学的研究数据。

肝功能不全患者

没有关于唑来膦酸对肝功能不全患者的药代动力学的数据。唑来膦酸在体外不抑制人 P450 酶且不被代谢。动物试验发现，粪便中的唑来膦酸小于给药量的 3%。这表明肝脏不参与唑来膦酸的代谢。

肾功能不全患者

唑来膦酸的肾清除率与肌酐清除率有关，相当于肌酐清除率的 75±33%，在 64 名癌症患者中均值为 84±29 mL/min（22-143 mL/min）。群体分析表明对干肌酐清除率为 20 mL/min（严重肾损害）或 50 mL/min（中度肾损害）的患者，唑来膦酸相应的预期清除率分别为肌酐清除率为 84 mL/min 的患者的 37% 和 72%。严重肾损害患者（肌酐清除率<30 mL/min）的药代动力学数据有限。 

遗传毒性：本品 Ames 细菌回复突变试验、中国仓鼠卵巢细胞分析或中国仓鼠基因突变分析中，无论有或无代谢活化，唑来膦酸不显示遗传毒性。在大鼠的体内微核分析试验中唑来膦酸无遗传毒性。

生殖毒性：从交配前 15 天开始和持续至妊娠，对雌性大鼠给予皮下注射本品 0.01、0.03 或 0.1 mg/kg/d 的唑来膦酸，结果显示，高剂量组观察到的效应（系统暴露为静脉剂量 4 mg 给药后人系统暴露的 1.2 倍，基于雌性大鼠与人的 AUC 对比）包括抑制排卵和妊娠大鼠数量减少。中剂量组（系统暴露为静脉剂量 4 mg 给药后人系统暴露的 0.2 倍，基于雌性大鼠与人的 AUC 对比）和高剂量组观察到的效应包括胚胎植入前丢失增加和胚胎着床、活胎数目减少。

致癌性：在小鼠和大鼠中进行了标准致癌性试验。小鼠经口给药 0.1、0.5 或 2.0 mg/kg/d 的唑来膦酸，所有处理组中雄性和雌性的哈德氏腺癌发生率增加（剂量 ≥ 人静脉剂量 4 mg 的 0.002 倍时，基于小鼠与人相对体表面积的对比）。大鼠经口给药剂量 0.1、0.5 或 2.0 mg/kg/d 的唑来膦酸。未观察到肿瘤发生率增加（剂量 ≤ 人类静脉剂量 4 mg 的 0.2 倍时，基于大鼠与人相对体表面积的比较）。