阿诺新（依西美坦片）

25 mg

依西美坦是一种不可逆的甾体类芳香化酶抑制剂，其结构与天然雄烯二酮底物相似。绝经后妇女的雌激素主要由雄激素通过外周组织芳香化酶的作用转化而成。5 mg 的依西美坦即可显著降低绝经后妇女的血清雌激素水平，剂量达 10-25 mg 时可最大程度（>90%）降低雌激素水平。绝经后的乳腺癌患者接受每日 25 mg 依西美坦治疗，其总体芳香化作用下降 98％。

依西美坦不存在孕激素和雌激素样作用，有轻微的雄激素样作用，这可能和 17-羟衍生物的结构有关，且这种雄激素样作用主要在高剂量时可见。在依西美坦重复每日给药的研究中，不管是否用 ACTH 刺激，均未见依西美坦对肾上腺可的松和醛固酮的生物合成有影响，证明了依西美坦对甾体类固醇代谢酶的作用有选择性。

因此，应用依西美坦的患者不需要使用糖皮质激素或盐皮质激素的替代疗法。在低剂量应用依西美坦时可见血清 LH 和 FSH 水平非剂量依赖性的轻微增加，这一效应预计与其药理学特性有关，可能是由雌激素水平下降导致垂体水平的反馈导致的。体内雌激素水平的降低会刺激垂体分泌促性腺激素，绝经后妇女也如此。

健康绝经后妇女口服本品后，依西美坦的血浆浓度以多指数的形式下降，平均终末半衰期约 24 小时。在单次（10 mg 至 200 mg）或多次（0.5 mg 至 50 mg）口服给药后，依西美坦的药代动力学呈剂量-效应关系。在多次给予依西美坦 25 mg/天之后，其血浆浓度与单次给药后的水平相似。

对绝经后晚期乳腺癌患者和健康绝经后妇女，在单次或多次给药后对其药代动力学参数进行比较。在多次给药之后，乳腺癌患者的平均口服清除率比健康绝经后妇女低 45％，同时系统暴露量相对较高。在多次给药后，乳腺癌患者的平均曲线下面积（AUC）（75.4 ng∙hr/mL）大约是健康妇女的两倍（41.4 ng∙hr/mL）。

吸收：口服后，依西美坦在乳腺癌妇女体内比在健康妇女体内的吸收更快，平均达峰时间分别为 1.2 小时和 2.9 小时。大约 42％的放射性标记的依西美坦由胃肠道吸收。与空腹状态相比，高脂肪早餐可使依西美坦的 AUC 和达峰浓度（C_max）分别增加 59% 和 39%。

分布：依西美坦广泛地分布于组织内。90％与血浆蛋白结合而且血浆结合率呈非浓度依赖性。白蛋白和α1-酸性糖蛋白均参与结合。分布在血细胞中的依西美坦及其代谢产物的量可以忽略。

代谢：依西美坦被大量代谢，在血浆中原形药的量低于总给药量 10％。依西美坦代谢的第一步是氧化 6 位亚甲基和还原 17-酮基，随后形成许多二级代谢产物。各代谢产物仅占少量的药物相关物质。代谢产物是非活性的或与原药相比其对芳香化酶的抑制作用下降。一种代谢产物可能具有雄激素活性（见【药代动力学】）。人肝脏离体研究结果显示，细胞色素 P-450（CYP）3A4 是参与依西美坦氧化的主要同功酶。依西美坦还可通过醛酮还原酶代谢。

排泄：给予健康绝经后妇女放射性标记的依西美坦后，尿中和粪便中放射性物质的累积排泄量相似（一周内尿样中为 42±3%，粪便中为 42±6%）。经尿排泄的原形药低于给药剂量的 1％。

老年人：对年龄在 43 至 68 岁的健康绝经后妇女进行药代动力学研究，没有发现该年龄段有年龄相关的依西美坦药代动力学的改变。

性别：禁食条件下，依西美坦单次给药 25 mg 后，健康男性（平均年龄 32 岁）的药代动力学与健康绝经后妇女（平均年龄 55 岁）相似。

人种：尚未评估人种对依西美坦药代动力学的影响。

肝功能损害：在中度或重度肝功能损害（Childs-PughB 或 C 级）的受试者中进行了依西美坦药代动力学研究。25 mg 单剂量口服给药后，依西美坦的 AUC（血药浓度-时间曲线下面积）约比健康志愿者 AUC 高 3 倍。但依西美坦剂量增至每天 200 mg，非危及生命的不良反应呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。

肾功能损害：依西美坦 25 mg 单剂量口服给药后，中度或重度肾功能损害（肌酐清除率<35 mL/min/1.73m²）的受试者 AUC 约比健康志愿者高 3 倍。但依西美坦剂量增至每天 200 mg，非危及生命的不良反应呈中度增加，基于上述经验无需进行剂量调整。

儿童：尚未进行儿童患者药代动力学研究。

依西美坦并不抑制任何主要的 CYP 同功酶，包括 CYP1A2、2C9、2D6、2E1 和 3A4。

在一项对 10 位健康绝经后志愿者进行的药代动力学相互作用的研究中，预先给予志愿者 CYP3A4 的强诱导剂利福平 600 mg/天，连续 14 天，然后给予单次依西美坦 25 mg，平均血浆 C_max和 AUC_0–∞分别减少了 41% 和 54%（见【用法与用量】和【药物相互作用】）。

在一项临床药代动力学的研究中，合用酮康唑（CYP3A4 的强抑制剂）对依西美坦的药代动力学无显著影响。尽管没有使用抑制剂进行其它正式的药物相互作用研究，但 CYP 同功酶抑制剂不太可能对依西美坦的清除产生显著影响。

以下信息主要来自国外进行的临床试验。

早期乳腺癌的辅助治疗

IES 031 是一项针对绝经后早期乳腺癌患者接受依西美坦（25 mg/天）对比他莫昔芬（20 或 30 mg/天）治疗的国际多中心随机双盲研究。在接受他莫昔芬辅助治疗 2-3 年后疾病无进展的患者，随机给予 3-2 年的依西美坦或他莫昔芬治疗，以完成共 5 年的内分泌治疗。

该研究的主要目的是评价无病生存期（DFS），即比较绝经后早期乳腺癌患者在接受他莫昔芬 2-3 年后序贯依西美坦与继续使用他莫昔芬完成 5 年内分泌治疗的疗效。无病生存期（DFS）定义为患者随机入组到出现乳腺癌局部或远处复发、对侧乳腺癌或任何原因死亡的时间。

该研究的次要目的是比较两组的总生存期和长期耐受性。观察指标还包括出现对侧乳腺癌的时间和无远处复发时间。 

在意向性治疗分析（ITT）中，共有 4724 名患者在接受他莫昔芬 2-3 年后随机分为序贯依西美坦（25 mg/天，N＝2352）和继续接受他莫昔芬组（每天剂量与随机入组前相同，N＝2372）。人口统计学特征和肿瘤基线特征见表 6。既往乳腺癌治疗见表 7。

在 27 个月的中位治疗时间以及中位随访 34.5 个月后，520 例事件被报道，其中依西美坦组有 213 例，他莫昔芬组有 307 例（表 8）。

在意向性治疗（ITT）人群中依西美坦组和他莫昔芬组相比，前者的无病生存期得到显著改善「风险比（HR）＝0.69， 95% CI：0.58，0.82，P = 0.00003，见表 9，图 1」。对激素受体阳性的亚组（大约占所有患者的 85%）分析显示与他莫昔芬组相比依西美坦组中患者的无病生存期也得到显著的改善（（HR = 0.65， 95% CI：0.53，0.79， P = 0.00001）。在淋巴结阴性或阳性的亚组患者和接受或未接受化疗的亚组患者中也观察到了一致的结果。

在 119 个月中位随访时， 总生存期更新显示，两组之间的总生存期不存在显著性差异， 依西美坦组中有 467 例（19.9%）患者死亡，他莫昔芬组中有 510 例（21.5%）患者死亡。

经过约 30 个月（中位值）的治疗，随访约 52 个月（中位值）的结果显示：2-3 年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦的患者与持续接受他莫昔芬辅助治疗的患者相比，序贯应用依西美坦的患者的无病生存率（DFS） 提高，具有临床和统计学意义。分析显示与他莫昔芬相比，在研究观察期依西美坦降低了 24％的乳腺癌复发风险（HR＝0.76，p = 0.00015）。依西美坦相对于他莫昔芬的无病生存疗效获益更明显，与淋巴结情况或既往化疗无关。

依西美坦还显著降低了对侧乳腺癌发生的风险（HR = 0.57，p = 0.04158）。

在所有研究人群中，观察到依西美坦组（222 例死亡）比他莫昔芬组（262 例死亡） 的总生存有提高的趋势，HR 为 0.85（log-rank 检验：p = 0.07362）， 显示依西美坦组死亡风险降低了 15%。在对事先设定的预后因素（如雌激素受体状态，淋巴结状态，既往化疗，激素替代治疗药物的使用和双膦酸盐药物的使用）进行校正后， 观察到依西美坦组比他莫昔芬组死亡风险减低了 23%（HR 为 0.77；Wald Chi square 检验：p = 0.0069），具有统计学意义。

对雌激素受体阳性或受体状态不明患者进行的进一步亚组分析显示，未经调整的死亡 HR 为 0.83（log-rank 检验：p = 0.04250），显示本品可降低 17% 的死亡风险，具有临床和统计学意义。

关于骨的亚组研究分析结果表明，采用 2-3 年的他莫昔芬辅助治疗后序贯应用依西美坦治疗，患者的骨密度出现中度降低。 在总分析中，30 个月的治疗过程中依西美坦组新发骨折的比例高于他莫昔芬组（分别为 4.5% 和 3.3%，p = 0.038）。

一项关于子宫内膜的亚组分析结果表明，接受依西美坦治疗 2 年后患者的子宫内膜厚度平均减少了 33%，而他莫昔芬组则无明显变化。研究治疗开始时报告有子宫内膜增厚的患者，在采用依西美坦治疗后有 54% 的患者得到了逆转（< 5 mm）。

在 30 个月的中位治疗期和 87 个月的中位随访期后的结果显示，相较于三苯氧胺连续治疗，三苯氧胺辅助治疗 2 至 3 年后序贯应用依西美坦治疗与 DFS 具有临床和统计学显著改善相关。分析显示，在观察研究期间依西美坦较三苯氧胺降低了 16% 的乳腺癌复发风险 （HR 为 0.84，p = 0.002）。无论淋巴结状态或既往化疗状况如何，依西美坦在 DFS 方面的获益效应均超过三苯氧胺。

依西美坦亦显著延长无乳腺癌生存期（HR 为 0.82，p = 0.00263），以及无远处复发生存期（HR 为 0.85，p = 0.02425）。依西美坦亦降低了对侧乳腺癌发生风险，但是该效应不具有统计学意义（HR 为 0.74，p = 0.12983）。在整体研究人群中，与三苯氧胺 （420 例死亡）相比，在依西美坦组（373 例死亡）中观察到有改善总生存期的趋势，HR 为 0.89（log-rank 检验：p = 0.08972），这意味着依西美坦可降低 11% 死亡风险。而在雌激素受体阳性或状态未知的亚组患者中，未校正的总生存 HR 为 0.86（log-rank 检验： p = 0.04262），意味着降低了 14% 死亡风险，具有临床和统计学意义。

在整体研究人群中，根据预先设定的预后因素（即：雌激素状态，淋巴结状态，既往化疗，应用 HRT 和应用双膦酸盐进行校正时，依西美坦较三苯氧胺可降低 18% 的死亡风险，具有统计学意义（总生存 HR 为 0.82；Wald Chi square 检验：p = 0.0082）。

与仅接受三苯氧胺治疗的患者相比，依西美坦治疗患者的第二（非乳腺）原发癌发生率较低（5.6% vs. 7.6%）。（参考：96-OEXE-031 临床研究方案概要）。

关于骨的亚组研究结果显示，采用 2-3 年的三苯氧胺后序贯依西美坦 2 至 3 年在治疗期间增加了骨丢失（依西美坦组，36 个月时 BMD 自基线百分比变化：-3.37【脊柱】，-2.96【全髋部；以及三苯氧胺组：-1.29【脊柱】，-2.02【全髋部】）。但在随访期末，治疗组之间 BMD 较基线改变的差异很小，但三苯氧胺组所有部位的 BMD 最终降低幅度略微大些（依西美坦组，治疗后 24 个月时 BMD 自基线百分比变化-2.17【脊柱】，-3.06 【全髋部】，以及三苯氧胺组：-3.44【脊柱】，-4.15【全髋部】）。

在中位治疗持续时间约 30 个月和中位随访约 119 个月后，结果显示辅助他莫昔芬治疗 2-3 年后依西美坦序贯治疗与继续他莫昔芬治疗相比，DFS 出现了临床和统计学显著改善。分析显示，在研究观察期间，与他莫昔芬相比，依西美坦使乳腺癌复发风险降低了 14%（风险比 0.86，p = 0.00393）。无论淋巴结状态或既往化疗如何，依西美坦在 DFS 方面的有益作用明显优于他莫昔芬。

依西美坦还显著延长了无乳腺癌生存期（风险比 0.83，p < 0.00152）和无远处复发生存期（风险比 0.86，p = 0.02213）。依西美坦也降低了对侧乳腺癌风险；然而，该效应不再具有统计学显著性（风险比 0.75，p = 0.10707）。

在整个研究人群中，两组的总生存期无统计学差异，依西美坦组发生了 467 例死亡（19.9%），他莫昔芬组发生了 510 例死亡（21.5%）（风险比 0.91，p = 0.15737，未校正多重检验）。对于雌激素受体阳性或状态未知的患者亚组，依西美坦组相对于他莫昔芬组未校正的总生存风险比为 0.89（对数秩检验：p = 0.07881）。

在整个研究人群中，调整预先规定的预后因素（即 ER 状态、淋巴结状态、既往化疗、使用 HRT 和使用双膦酸盐）后，与他莫昔芬相比，观察到依西美坦组的死亡风险统计学显著降低 14%（OS 风险比 0.86；Wald 卡方检验：p = 0.0257）。

与仅接受他莫昔芬治疗的患者相比，在接受依西美坦治疗的患者中观察到其他第二（非乳腺）原发性癌症的发生率较低（9.9% vs 12.4%）。

在主要研究中，所有受试者的中位随访时间为 119 个月（0 - 163.94），依西美坦治疗的中位持续时间为 30 个月（0 - 40.41），依西美坦组 169 例（7.3%）患者和他莫昔芬组 122 例（5.2%）患者报告发生了骨折（p = 0.004）。

晚期乳腺癌的治疗

一项经同行审核的随机对照临床研究评价了依西美坦对晚期乳腺癌的疗效。试验比较了依西美坦（25 mg/天）和标准甲地孕酮治疗经他莫昔芬辅助或一线治疗期间或之后出现疾病进展的绝经后晚期乳腺癌患者，结果表明依西美坦能延长生存期、至肿瘤进展时间（TTP）、至肿瘤治疗失败时间（TTF） 。

在一项国际多中心随机双盲研究及二项多中心单组研究中，经他莫昔芬针对转移病灶或辅助治疗后疾病仍有进展的绝经后晚期乳腺癌妇女，给予依西美坦（25 mg/天）。一些患者既往接受过细胞毒药物作为辅助治疗或针对转移病灶的治疗。

这三项研究的主要目的是评价客观缓解率（完全缓解「CR」和部分缓解「PR」）。在对照研究中肿瘤进展时间和总生存期也作为评价指标。客观缓解率按照世界卫生组织（WHO）标准判定，在对照研究中提交到对患者治疗不知情的独立评审委员会评判。在对照研究中，769 例患者随机接受依西美坦 25 mg/天治疗（N＝366）或醋酸甲地孕酮每日 4 次每次 40 mg 治疗（N＝403）。人口统计学特征和基线特征见表 12

对照研究的治疗结果见表 13。对照研究中，依西美坦的客观缓解率与醋酸甲地孕酮组比较没有差异。在两项单组研究中，依西美坦的缓解率分别为 23.4% 和 28.1%。

在治疗组中极少出现死亡病例，因此无总生存期差异。在对照研究中肿瘤进展时间的 Kaplan-Meier 曲线见图 2

毒理学研究：大鼠和犬的重复给药的毒理学效应通常因依西美坦的药理学活性所致，如对生殖系统和附属器官产生的影响。其他毒理学效应（肝、肾或中枢神经系统）仅在明显超过人体最大暴露剂量时发生，一般认为无临床意义。

致突变性：在体外细菌（Ames 实验）和哺乳动物细胞（V79 中国仓鼠肺细胞）中依西美坦无致突变作用。在体外没有代谢激活的情况下依西美坦对人类淋巴细胞有致畸变作用，但在体内（在小鼠骨髓中进行的微核实验）没有致畸变作用。在体外实验中依西美坦不增加大鼠肝细胞非常规 DNA 合成。

生殖毒性：与人体系统暴露量（应用 25 mg/天的依西美坦）相似水平的依西美坦会导致大鼠或兔的胚胎毒性。无致畸性的证据。

致癌性：雌性大鼠 2 年致癌性研究中，未观察到治疗相关的肿瘤发生。雄性大鼠研究中，由于慢性肾病导致的早期死亡，于第 92 周终止实验。小鼠两年的致癌性研究中，发现中、高剂量的依西美坦（150 和 450 mg/kg/天）在两种性别的小鼠均能增加肝脏肿瘤发生率。这一发现被认为与肝脏微粒体酶的诱导有关，微粒体酶的诱导只在小鼠体内而未在临床研究中发现。高剂量依西美坦（450 mg/kg/天）作用于小鼠还可引起雄性小鼠的肾小管腺瘤，这一改变有种属和性别特异性，且在小鼠药物剂量比人治疗剂量高 63 倍时才发生。在临床上，未观察到和依西美坦治疗有关的上述效应。