达灵复（恩他卡朋双多巴片/II/III）

三种规格：

恩他卡朋双多巴片 50 mg/12.5 mg/200 mg：左旋多巴 50 mg、卡比多巴 12.5 mg 和恩他卡朋 200 mg

恩他卡朋双多巴片（II）100 mg/25 mg/200 mg：左旋多巴 100 mg、卡比多巴 25 mg 和恩他卡朋 200 mg

恩他卡朋双多巴片（III）150 mg/37.5 mg/200 mg：左旋多巴 150 mg、卡比多巴 37.5 mg 和恩他卡朋 200 mg

已知对本品的活性成分（卡比多巴、左旋多巴或恩他卡朋）或任何一种赋形剂过敏。

单胺氧化酶（MAO）和 COMT 是儿茶酚胺代谢中的两种主要的酶系统。因而，恩他卡朋和非选择性 MAO 抑制剂（例如苯乙肼和反苯环丙胺）合并使用从理论上会导致儿茶酚胺正常代谢的主要途径被抑制。和不能与左旋多巴/卡比多巴合并使用一样，非选择性单胺氧化酶抑制剂禁止与本品一起使用。这些抑制剂必须在本品开始治疗前至少两周停止使用。本品可以和特异地作用于单胺氧化酶 B 的单胺氧化酶抑制剂（如，盐酸司来吉兰）的厂商推荐剂量合并使用（见【药物相互作用】）。

窄角型青光眼。

由于左旋多巴可能使恶性黑色素瘤活化，可疑及诊断不明的皮肤病灶或有黑色素瘤史的患者禁止服用本品。

恩他卡朋双多巴片是左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋组成的一种复方制剂。左旋多巴是一种芳香氨基酸，为多巴胺前体，能穿过血脑屏障，认为可在大脑中转化为多巴胺，缓解纹状体中的多巴胺耗竭。

卡比多巴是一种芳香氨基酸脱羧酶抑制剂，可抑制外周组织中左旋多巴的脱羧降解反应。恩他卡朋是一种选择性的、可逆性的儿茶酚-O-甲基转移酶（COMT）抑制剂，可抑制 COMT 对左旋多巴的催化降解作用。动物试验结果显示，恩他卡朋能少量进入中枢神经系统，可显示对中枢 COMT 活性的抑制作用。在人体中，恩他卡朋可抑制周围组织中 COMT 活性，是否能影响人体中枢的 COMT 活性尚未研究。

左旋多巴与卡比多巴和恩他卡朋合用，卡比多巴和恩他卡朋分别通过抑制芳香氨基酸脱羧酶和 COMT 活性，降低左旋多巴的降解，提高其血浆水平，进而增加脑组织中左旋多巴的量。

已在健康志愿者（45~75 岁）中研究了本品（卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋）的药代动力学特征。总体来说，服用相应规格的本品或卡比多巴/左旋多巴产品和恩他卡朋片后，左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的平均血浆浓度是可比的。

【吸收/分布】

左旋多巴和恩他卡朋均可快速地被吸收和清除，它们的分布容积相对稍小。与左旋多巴和恩他卡朋相比，卡比多巴的吸收和清除速度较慢。左旋多巴、卡比多巴和恩他卡朋的吸收有很大的个体间和个体内差异，尤其是 Cmax。

未评估食物对恩他卡朋双多巴片的影响。

左旋多巴

服用单剂量的恩他卡朋双多巴片（卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋）后左旋多巴的药代动力学特征总结于表 2 所示：

由于左旋多巴可与某些氨基酸竞争透过肠壁，高蛋白饮食的患者体内左旋多巴的吸收可能会受到影响。富含大量中性氨基酸的饮食可能延迟或降低左旋多巴的吸收（见 【注意事项】）。

左旋多巴的血浆蛋白结合率很低（约 10%~30%）。

卡比多巴

健康男性和女性受试者服用单剂量的恩他卡朋双多巴片后，卡比多巴平均在 2.5~3.4 小时内达到峰浓度。服用含卡比多巴 12.5 mg、25 mg、37.5 mg 或 50 mg 的不同规格恩他卡朋双多巴片后，平均 Cmax 约为 40~225 ng/mL，平均 AUC 为 170~1200 ng·h/mL。

卡比多巴的血浆蛋白结合率约为 36%。

恩他卡朋

健康男性和女性受试者服用单剂量的恩他卡朋双多巴片后，恩他卡朋平均在 0.8~1.2 小时内达到峰浓度。服用含恩他卡朋 200 mg 的不同规格的恩他卡朋双多巴片后，恩他卡朋的平均 Cmax 为 1200~1500 ng/mL，平均 AUC 为 1250~1750 ng·h/mL。

恩他卡朋在浓度范围是 0.4~50 μg/mL 时的血浆蛋白结合率约为 98%。恩他卡朋主要与血清白蛋白结合。

【代谢和清除】

左旋多巴

抗帕金森氏病的活性成份左旋多巴的清除半衰期是 1.7 h（范围 1.1~3.2 h）。

左旋多巴广泛代谢后形成多种代谢产物，多巴脱羧酶（DDC）的脱羧基作用和儿茶酚邻位甲基转移酶（COMT）的氧位甲基化作用是两种主要的代谢途径。

卡比多巴

卡比多巴的清除半衰期平均是 1.6~2 h（范围 0.7~4.0 h）。

卡比多巴主要有两种代谢产物（α-甲基-3-氧甲基-4-羟苯基丙酸和α-甲基-3，4-二羟基苯基丙酸）。这两种代谢物主要经尿液以原型或葡萄糖醛酸苷结合物的形式被清除。卡比多巴原型药物占尿液排泄药物总量的 30％。

恩他卡朋

恩他卡朋的消除半衰期平均是 0.8~1 h（范围 0.3~4.5 h）。

恩他卡朋排泄前几乎完全代谢，尿液中只有很少量原型药物（剂量的 0.2%）。主要的代谢途径为其唯一的活性代谢产物顺式异构体的异构化反应。恩他卡朋和其顺式异构体以葡萄糖醛酸苷结合物的形式经尿液清除。该葡萄糖醛酸苷的量占所有尿液代谢物的 95%（70% 是母体，25% 是顺式异构体葡萄糖醛酸苷）。顺式异构体的葡萄糖醛酸苷结合物是无活性的。

口服¹⁴C 标记的恩他卡朋后，10% 的标记母体化合物和代谢物经尿液清除，90% 经粪便清除。由于清除半衰期短，左旋多巴或恩他卡朋在重复给药时无真正的药物蓄积。

【特殊人群】

肝损伤

恩他卡朋双多巴片（卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋）

未对肝损伤患者体内卡比多巴和左旋多巴的药代动力学特征进行专门的评估。但是，由于经胆汁排泄是恩他卡朋的主要排泄途径，并且当恩他卡朋 200 mg 单独服用时，肝损伤对恩他卡朋的药代动力学有显著的影响，故建议有胆管堵塞或肝病的患者接受本品治疗时应谨慎。

【恩他卡朋】

当恩他卡朋 200 mg 单独服用时，肝损伤对恩他卡朋的药代动力学有显著的影响。在不服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的情况下，服用单剂量 200 mg 的恩他卡朋后，有酒精性肝损伤史的患者（n＝10）AUC 和 C_max比正常受试者（n＝10）高两倍。所有的患者活组织检查均发现酒精引起的肝硬化。根据 Child-Pugh 评级，7 名肝病患者有轻度肝损伤，3 名患者有中度肝损伤。由于给药剂量中只有约 10% 的恩他卡朋以母体化合物和共轭式葡萄糖醛酸苷的形式经尿液排泄，故胆汁排泄显示是该药物的主要排泄途径。因而，具有胆管堵塞或肝病的患者服用本品时应谨慎。

肾损害

恩他卡朋双多巴片（卡比多巴、左旋多巴和恩他卡朋）

严重肾病的患者服用本品时应谨慎。未对肾功能损害患者体内左旋多巴和卡比多巴的药代动力学特征进行专门的评估。

恩他卡朋

未发现肾功能对恩他卡朋药代动力学的影响。在一项针对肾损伤专门的研究中，研究了在不服用左旋多巴/多巴脱羧酶抑制剂的情况下，服用单剂量 200 mg 恩他卡朋的药代动力学特征。试验分 3 组：正常受试者（n＝7；肌酸酐清除 > 1.12 mL/s/1.73m2），中度肾损伤患者（n＝10 ； 肌酸酐清除 0.60~0.89 mL/s/1.73m2）和严重肾损伤的患者（ n＝7 ； 肌酸酐清除 0.20~0.44 mL/s/1.73m2）。

【并发疾病的患者】

有胆管堵塞、肝病、严重心血管或肺病、支气管哮喘、肾脏或内分泌疾病的患者服用 本品时应谨慎。

【老年患者】

未在年龄大于 75 岁的帕金森氏病患者和健康志愿者中对恩他卡朋双多巴片进行研究。健康志愿者服用单剂量的卡比多巴/左旋多巴/恩他卡朋（恩他卡朋双多巴片或卡比多巴/左旋多巴和恩他卡朋片）后所进行的药代动力学研究中：

左旋多巴

左旋多巴的 AUC 在老年患者（60~75 岁）中明显高于（平均 10%~20%）年轻患者（45~60 岁）。年轻患者（45~60 岁）和老年患者（60~75 岁）中左旋多巴的 C_max无明显差异。

卡比多巴

年轻患者（45~60 岁）和老年患者（60~75 岁）中卡比多巴的 C_max和 AUC 无明显差异。

恩他卡朋

恩他卡朋的 AUC 在老年患者（60~75 岁）中明显高于（平均 15%）年轻患者（45~60 岁）。年轻患者（45~60 岁）和老年患者（60~75 岁）中恩他卡朋的 C_max无明显差异。

【性别】

无论同时服用卡比多巴和/或恩他卡朋，女性患者左旋多巴的生物利用度明显高于男性患者。健康志愿者（45~74 岁）同时服用单剂量的卡比多巴，左旋多巴和恩他卡朋，无论是以恩他卡朋双多巴片或是卡比多巴/左旋多巴和恩他卡朋片合用后：

左旋多巴

左旋多巴的血浆暴露（AUC 和 C_max）在女性中明显高于男性（平均值 AUC40%，Cmax30%）。其主要原因是男女之间的体重差异。其他发表的文献显示，即使进行体重校正后， 仍有明显的性别差异（女性中浓度较高）。

卡比多巴

卡比多巴的药代动力学特征无性别差异。

恩他卡朋

恩他卡朋的药代动力学特征无性别差异。

【遗传毒性】

卡比多巴

在有或无代谢活化存在时，Ames 试验结果阳性，在无代谢活化时，小鼠淋巴瘤胸苷激酶试验结果阳性；小鼠微核试验结果阴性。

恩他卡朋

在有或无代谢活化存在时小鼠淋巴瘤/tk 激酶试验结果阳性；在有代谢活化时人体淋巴细胞基因突变试验结果阳性。

恩他卡朋无论单独或与卡比多巴-左旋多巴合用，小鼠微核试验或 Ames 试验结果均为阴性。

【生殖毒性】

卡比多巴-左旋多巴联合给药

大鼠在卡比多巴与左旋多巴剂量分别约为人体最大推荐日剂量的 2 倍和 4 倍时，未见对生育力的影响。

妊娠大鼠器官形成期给予卡比多巴与左旋多巴，剂量分别约为人体最大推荐日剂量的 2 倍和 5 倍时，可见娩出活仔数减少。

家兔在卡比多巴-左旋多巴剂量为人体最大推荐日剂量的 10/5 倍至 20/10 倍时，均可见内脏和骨骼畸形。

小鼠在卡比多巴-左旋多巴剂量高达人体最大推荐日剂量的 20 倍时，未见致畸作用。

恩他卡朋

大鼠生育力与早期胚胎发育毒性试验中，在日剂量达 700 mg/kg（按 AUC 计算，相当于人体最大推荐日剂量时暴露量的 28 倍）时，未见对生育力和一般生殖行为的影响。雌性大鼠在日剂量为 700 mg/kg 时可见交配延迟，未见对生育力的不良影响。另外一项试验中，雌性大鼠在交配前和早期妊娠阶段给予日剂量为 160 mg/kg（AUC 相当于人体最大推荐日剂量时暴露量的 7 倍）及更高剂量时，可见胎仔眼异常发生率增加，包括巨眼、小眼、无眼，未见母体毒性。

在大鼠与家兔胚胎胎仔发育毒性试验中，日剂量分别高达 1000 mg/kg 和 300 mg/kg。最高剂量 1000 mg/kg 组大鼠中可见胎仔变异发生率增加，AUC 相当于人体最大推荐日剂量时暴露量的约 34 倍。家兔在日剂量为 100 mg/kg（AUC 相当于人体最大推荐日剂量时暴露量的 0.4 倍）及更高剂量时可见母体毒性，流产率、晚期吸收率/总吸收率增加，胎仔体重降低。在这些研究中，未见致畸性的证据。

【致癌性】

卡比多巴-左旋多巴联合给药

大鼠 2 年致癌性试验中，卡比多巴-左旋多巴剂量分别约为人体最大推荐日剂量的 2 倍和 4 倍时，未见肿瘤发生率增加。

恩他卡朋

大鼠 2 年致癌性试验中，恩他卡朋给药剂量为 20、90、400 mg/kg，每日一次，高剂量组可见雄性大鼠肾小管腺瘤和癌发生率增加，该剂量 AUC 约高出人体最大推荐日剂量时暴露量的 20 倍。

小鼠 2 年致癌性试验中，恩他卡朋给药剂量为 20、100、600 mg/kg，每日一次，按 mg/m²推算，分别相当于人体最大推荐日剂量的 0.05、0.3、2 倍。由于高剂量组动物死亡率较高，小鼠试验不能对肿瘤发生率进行充分评估。尽管在接受较低剂量的动物中未观察到治疗相关的肿瘤，但是还不能充分地评估恩他卡朋的潜在致癌性。恩他卡朋与卡比多巴-左旋多巴合并服用的潜在致癌性尚未被评估。