赛可瑞（克唑替尼胶囊）

250 mg；200 mg

禁用于对克唑替尼或本品中任一成分（见【成分】-辅料名称）过敏的患者。

每日服用 250 mg 克唑替尼两次，15 天内可达到并保持稳态血药浓度，平均累积率为 4.8。当剂量超出每日两次、每次 200 mg-300 mg（为批准推荐剂量的 0.8-1.2 倍）的剂量范围，稳态观察到的最低浓度（C_min）和 AUC 的增加略高于剂量的增加比例。 

吸收

单剂量克唑替尼的吸收浓度达到峰值的中位时间为 4-6 小时，克唑替尼的平均绝对生物利用度为 43%（范围：32%-66%）。

食物的影响

高脂膳食可使克唑替尼的 AUC_0-INF和观察到的最大血浆浓度（C_max）降低约 14%。 

分布

单次静脉注射给药后，药物几何平均分布容积（Vss）为 1772L。

在体外克唑替尼的蛋白结合率为 91%，与药物浓度无关。在体外克唑替尼为 P-糖蛋白（P-gp）的底物。血液-血浆浓度比率约为 1。

清除

克唑替尼单剂量给药后，平均表观血浆终末半衰期为 42 小时。

克唑替尼 250 mg 每日两次给药后在稳态时的平均表观清除率（CL/F）（60L/小时）低于单剂量 250 mg 口服给药后的（100L/小时）。

代谢

参与克唑替尼代谢消除的主要酶是 CYP3A。 

排泄

健康受试者在单剂量口服 250 mg 放射性标记克唑替尼后，在其粪便和尿液中分别回收到给药剂量的 63%（53% 为原型）和 22%（2.3% 为原型）。

特殊人群

未观察到克唑替尼药代动力学在年龄、性别、种族（亚洲人、非亚洲人）或体重方面存在临床显著性差异。

肝损伤患者 

每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后，与肝功能正常的患者相比，轻度肝损伤患者（AST>ULN 且总胆红素 ≤ 1 倍 ULN，或者 AST 为任何值且总胆红素>1 倍 ULN 但 ≤ 1.5 倍 ULN）的稳态平均克唑替尼 AUC 和 C_max降低 9%。

与每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后的肝功能正常患者相比，每天两次口服克唑替尼胶囊 200 mg 后的中度肝损伤患者（AST 为任何值且总胆红素>1.5 倍 ULN 且 ≤ 3 倍 ULN）的稳态平均克唑替尼 AUC 和 C_max分别升高 14% 和 9%。

与每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后的肝功能正常患者相比，每天一次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后的重度肝损伤患者（AST 为任何值且总胆红素>3 倍 ULN）的平均克唑替尼 AUC 和 C_max分别降低 35% 和 27%（见【用法用量】和【药代动力学】）。

肾损伤患者

轻度或中度肾损伤（使用改良的 Cockcroft-Gault 公式计算，CLcr 分别为 60-89 mL/min 或 30-59 mL/min）对克唑替尼的暴露量没有临床显著性影响。单剂量 250 mg 给药后，与肾功能正常的患者（CLcr ≥ 90 mL/min）相比，无需透析的重度肾损伤患者（CLcr<30 mL/min）的平均克唑替尼 AUC_0-INF升高 79%，而平均 C_max升高 34%。且观察到克唑替尼活性代谢产物的 AUC_0-INF和 C_max也有类似变化（见【用法用量】和【药代动力学】）。

心脏电生理

在一项 52 例 ALK 阳性非小细胞肺癌患者中进行的 ECG 亚组研究，在每天两次口服克唑替尼胶囊 250 mg 后，发现较基线值的最大平均 QTcF（采用 Fridericia 法校正 QT）变化为 12.3ms（双侧 90%CI 上限：19.5ms）。一项暴露-QT 分析表明 QTcF 增加具有克唑替尼血药浓度依赖性（见【注意事项】）。

药物相互作用研究

临床研究 

胃酸抑制剂：与质子泵抑制剂艾司奥美拉唑合并使用时，没有观察到克唑替尼药代动力学存在临床显著性差异。

CYP3A 强抑制剂：克唑替尼单次口服剂量 150 mg 与 CYP3A 强抑制剂酮康唑合并服用时，克唑替尼的 AUC_0-INF 和 C_max值与单独服用克唑替尼相比分别增加 216% 和 44%。克唑替尼胶囊（250 mg，口服每天一次）与 CYP3A 强抑制剂伊曲康唑合并服用时，克唑替尼的稳态 AUC 和 C_max与单独服用克唑替尼相比分别增加 57% 和 33%（见【药物相互作用】）。

CYP3A 强诱导剂：克唑替尼胶囊（250 mg，口服每天两次）与 CYP3A 强诱导剂利福平合并服用时，克唑替尼的稳态 AUC_0-Tau和 C_max与单独服用克唑替尼相比分别降低 84% 和 79%（见【药物相互作用】）。

CYP3A 底物：与克唑替尼胶囊（250 mg，口服每天两次，连续服用 28 天）合用时口服咪达唑仑（CYP3A 底物）的 AUC_0-INF与单独口服咪达唑仑时相比增加了 3.7 倍（见【药物相互作用】）。

体外研究 

CYP 酶：克唑替尼在体外会抑制 CYP2B6。克唑替尼不会抑制 CYP1A2、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP2D6。克唑替尼不会诱导 CYP1A2、CYP2B6、CYP2C8、CYP2C9、CYP2C19 或 CYP3A。

尿苷二磷酸葡萄糖醛酸基转移酶（UGT）：克唑替尼不会抑制 UGT1A1、UGT1A4、UGT1A6、UGT1A9 或 UGT2B7。

转运蛋白：克唑替尼会抑制 P-gp、有机阳离子转运蛋白（OCT）1 和 OCT2。克唑替尼不会抑制有机阴离子转运多肽（OATP）B1、OATP1B3、有机阴离子转运蛋白（OAT）1、OAT3 或胆盐输出泵转运蛋白（BSEP）。

患者被随机分配接受克唑替尼（n = 172）或化疗（n = 171）。随机分组按美国东部肿瘤协作组（ECOG）体力状态评分（0-1，2）、种族（亚洲人、非亚洲人）和脑转移（存在，不存在）进行分层。克唑替尼胶囊组的患者口服克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗包括培美曲塞 500 mg/m²合并顺铂 75 mg/m²或卡铂（AUC 为 5 或 6 mg × min/mL），通过静脉输注给药，每 3 周一次，最多 6 个疗程。化疗组中的患者不允许接受维持化疗。在记录到疾病进展时（根据 IRR 评价），随机分配到化疗组的患者会接受克唑替尼胶囊。

总体研究人群的人口统计学特征为：62% 为女性，中位年龄为 53 岁，基线 ECOG 体力状态评分为 0 分或 1 分（95%），白人占 51%，亚洲人占 46%，4% 吸烟，32% 过去吸烟，64% 从不吸烟。总体研究人群的疾病特征为：98% 的患者患有转移性疾病，92% 的患者的组织学类型为腺癌，27% 的患者有脑转移，7% 的患者接受过全身化疗作为辅助治疗或新辅助治疗。当最终分析总生存期时，84% 的被随机分配到化疗组的患者，随后接受了克唑替尼胶囊。

研究 A8081014 证明，接受克唑替尼胶囊治疗的患者的 PFS 显著改善，且具有统计学意义。克唑替尼胶囊治疗组和化疗组患者之间的 OS 无显著统计学差异。疗效结果总结于表 9 和图 1 中。患者报告的基线和治疗后呼吸困难、咳嗽和胸痛探索性症状指标表明，与化疗组相比，克唑替尼胶囊治疗组患者的呼吸困难的发生或恶化时间延迟，但咳嗽或胸痛的发生或恶化时间无延迟。患者报告的呼吸困难发生或恶化延迟可能估计过高，因为治疗分配未对患者设盲。

患者被随机分配接受克唑替尼治疗（口服 250 mg，每日两次）（n = 173）或化疗（n = 174）。化疗包括培美曲塞 500 mg/m²（如果此前未接受过培美曲塞治疗；n = 99）或多西他赛 75 mg/m²（n = 72），静脉给药（IV），21 天为一个治疗周期。两个治疗组的患者都继续治疗直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再有临床获益为止。随机分组按 ECOG 体力状态评分（0-1，2）、脑部转移（存在，不存在）和先前 EGFR 酪氨酸激酶抑制剂治疗（是，否）进行分层。在随机分组之前，患者需诊断确认为 ALK 阳性非小细胞肺癌，使用经 FDA 批准的探针试剂盒 Vysis ALK Break-Apart FISH（荧光原位杂交）鉴定。

总体研究人群的人口统计学特征为：56% 为女性，中位年龄为 50 岁，基线 ECOG 体力状态评分为 0 分或 1 分（90%），白人占 52%，亚洲人占 45%，4% 患者吸烟，33% 患者有吸烟史，63% 患者从不吸烟。总体研究人群中至少 95% 的患者疾病特征为转移性，至少 93% 患者的肿瘤组织类型为腺癌。 当最终分析总生存期时，89% 的被随机分配到化疗组的患者随后接受了克唑替尼胶囊。

研究 A8081007 结果证明，接受克唑替尼胶囊治疗的患者，其 PFS 显著改善，且具有统计学意义。疗效结果总结于表 10 和图 2 中。

既往未接受过治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌–东亚患者研究 A8081029

一项随机、多中心、开放、阳性药物对照研究（研究 A8081029）评估了克唑替尼对于治疗既往未接受过全身性晚期疾病治疗的 ALK 阳性转移性非小细胞肺癌患者的疗效和安全性。研究在 5 个国家和地区（中国大陆、香港、马来西亚、台湾和泰国）的 35 个中心进行。在随机分组之前，患者需经 FDA 批准的 VysisALKBreak-ApartFISH 探针试剂盒检测鉴定患有 ALK 阳性非小细胞肺癌。主要疗效结果指标为经 IRR 委员会根据 RECIST1.1 版评估的 PFS。其他疗效结果指标包括经 IRR 评估的 ORR、DOR 和 OS。

患者被随机分配接受克唑替尼（n = 104）或化疗（n = 103）。随机分组按 ECOG 体力状态评分（0-1，2）进行分层。克唑替尼胶囊组的患者口服克唑替尼胶囊 250 mg，每日两次，直到记录到疾病进展、无法耐受治疗或研究人员确定患者不再获得临床效益为止。化疗包括培美曲塞 500 mg/m²合并顺铂 75 mg/m²或卡铂（AUC 为 5 或 6 mg·min/mL），通过静脉输注给药，每 3 周一次，最多 6 个疗程。化疗组中的患者不允许接受维持化疗。在记录到疾病进展时（根据 IRR 评价），随机分配到化疗组的患者会接受克唑替尼胶囊。

总体研究人群的人口统计学特征为 55% 为女性，中位年龄为 49 岁，基线 ECOG 体力状态评分为 0 分或 1 分（95%），92% 汉族，8% 患者吸烟，20% 患者有吸烟史，72% 患者从不吸烟。总体研究人群的疾病特征为：92% 的患者患有转移性疾病；97% 的患者的组织学类型为腺癌，26% 的患者有脑转移，2% 的患者接受过全身化疗作为辅助治疗。在随机分配到化疗组的患者中，有 83% 接受克唑替尼胶囊（83 例患者在 IRR 记录到疾病进展后交叉接受药物，2 例患者接受药物作为后续治疗）。

研究 A8081029 达到研究主要目的：克唑替尼相比化疗显著延长 PFS（IRR 评估）。研究证明，克唑替尼组相对于化疗组的 ORR（通过 IRR 评估）具有统计学显著性改善。随机分配接受克唑替尼的患者与随机分配接受化疗的患者相比，次要结果 OS 未出现具有统计学意义的改善。克唑替尼显著延迟肺癌患者胸部疼痛的症状，咳嗽或呼吸困难双终点的恶化时间（HR：0.432；双侧 p 值< 0.0001）。疗效结果总结于表 11 和图 3 中。

ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌-研究 A8081001

在一项多中心、单臂研究（研究 A8081001）中研究了克唑替尼的疗效和安全性，在该研究中，ROS1 阳性转移性非小细胞肺癌患者口服克唑替尼 250 mg，每日两次。患者需要有经组织学确诊的存在 ROS1 重排的晚期非小细胞肺癌，年满 18 周岁及以上，ECOG 体力状态评分为 0、1 或 2，具有可测量的病灶。疗效结果指标为经独立放射学评价（IRR）和研究者根据 RECIST1.0 版评估的客观缓解率（ORR）和缓解持续时间（DOR），前 60 周每 8 周进行一次影像学评估。

基线人口统计学和疾病特征为女性（56%）、中位年龄 53 岁、基线 ECOG 体力状态评分为 0 分或 1 分（98%）、白人（54%）、亚洲人（42%）、过去吸烟（22%）、从不吸烟（78%）、转移性疾病（92%）、腺癌（96%）、之前未接受过转移性疾病的系统治疗（14%）和之前接受过转移性疾病的含铂化疗（80%）。非小细胞肺癌组织样本的 ROS1 状态由实验室开发的 FISH 分离探针（96%）或 RT-PCR（4%）临床试验检测确定。对于 FISH 评估，判定 ROS1 阳性的条件是，在至少 50 个接受评估的肿瘤细胞核中，有 ≥ 15% 存在 ROS1 基因重排。 

疗效结果总结于表 12。

研究 A8081063 是针对携带 ROS1 阳性 ALK 阴性晚期/转移性 NSCLC 东亚患者的一项开放性、多国、多中心、单臂 II 期试验，患者口服克唑替尼 250 mg，每日两次。采用 AmoyRT-PCR 检测 ROS1 重排以确定研究入组资格。ALK 检测由当地实验室采用 3 种方案允许方法（FISH、IHC 或 RT-PCR）中的一种完成。患者人群限制为未经治疗或接受过不超过 3 种针对晚期疾病的全身性治疗方案、ECOG 体能状态评分为 0 或 1，且预计在研究中接受合理期限克唑替尼治疗的患者。对于有脑转移的患者，脑转移瘤必须是神经功能稳定。主要终点为 IRR 确定的 ORR。次要临床疗效指标，包括 DOR、TTR、疾病控制率（DCR）、PFS 和 OS。每 8 周进行一次肿瘤评估（CT 或 MRI 扫描），需要时，骨扫描每 12 周做一次。8 个周期之后，每 12 周进行一次评估。

所有患者均为亚洲人（100%）。患者中位年龄为 52 岁，多为女性（58%）。大部分患者<65 岁（84%）且从不吸烟（72%）。大部分患者入组研究时的 ECOG 体能状态评分为 1（73%）。多数患者的基线组织学分类为腺癌（98%）和转移性疾病（95%）。 

疗效结果总结于表 13。

克唑替尼体外中国仓鼠卵巢细胞微核试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和大鼠体内骨髓微核试验结果均为阳性，Ames 试验结果阴性。

克唑替尼未开展特定动物试验评价其对生育力的影响。大鼠重复给药毒性试验结果提示克唑替尼对人类生育力和生殖功能具有潜在损害作用。研究显示，大鼠持续给药 28 天，给药剂量为>50 mg/kg/天时（按 AUC 计算，大于推荐人临床用药剂量的 1.7 倍），雄性动物出现睾丸粗线期精母细胞退化。大鼠重复给药 3 天，500 mg/kg/天时（按体表面积计算，约为推荐人临床用药剂量 10 倍），雌性动物出现卵泡单细胞坏死。

克唑替尼未进行致癌性试验研究。