迈维宁（注射用盐酸美法仑）

50 mg（以 C₁₃H₁₈Cl₂N₂O₂计）

注射后，药物血浆浓度呈双指数快速下降，分布期和终末消除半衰期分别约为 10 min 和 75 min。不同研究中平均全身清除率（CL）不同，但是观察到典型数值约为 7-9 mL/min/kg（250-325 mL/min/m²）。一项研究报道，每 6 周重复给予 0.5 mg/kg 剂量，美法仑的清除率从首个疗程后的 8.1 mL/min/kg 降低至第 3 个疗程后的 5.5 mL/min/kg，但是自第 3 个疗程后未出现明显的降低。骨髓瘤患者通过静脉输注给予剂量为 10 或 20 mg/m²美法仑，平均（±SD）峰血浆浓度分别是 1.2±0.4 和 2.8±1.9mcg/mL。

美法仑稳态分布体积是 0.5L/kg。美法仑可渗透到脑脊髓液（CSF）。美法仑与血浆蛋白平均结合率大约为 50%-90%。血浆白蛋白是主要结合蛋白，占血浆蛋白结合的约 40%-60%，其中α1-酸性糖蛋白约占血浆蛋白结合的 20%。大约 30% 的美法仑与血浆蛋白不可逆地（共价）结合。

美法仑主要通过化学水解为无活性的一羟基和二羟基美法仑从血浆中消除。

肾脏排泄对美法仑清除影响较低（尿液中排泄的美法仑平均数值范围为 5.8%-21.3%）。

与 70 kg 理想体重（IBW）的患者相比，45 kg IBW 典型患者的清除降低 28%，而 100 kg IBW 患者的清除比 IBW 70 kg 患者降低 31%。

1 名 70 kg 的 IBW 典型患者估计的肌酐 CL 从 100 mL/min 减少到 30 mL/min 可导致 CL 降低 28.2%。

在 5 家美国临床中心对本品进行了一项开放性、单臂、非随机临床试验。入组的 61 名有症状的多发性骨髓瘤患者至少可获得 2x10⁶CD34 + 细胞/kg 低温保存的干细胞。患者中位年龄为 62 岁（范围 32-73 岁）；57% 为男性，80% 为白人，18% 为黑人，2% 为亚洲人。患者给予本品 100 mg/m²/天，通过静脉输注大约 30 分钟以上，在 ASCT（第 0 天）前持续给药 2 天（第-3 天和第-2 天）。

试验主要目的是确定多发性骨髓瘤患者进行 ASCT 前给予本品 200 mg/m²的总体安全性和毒性。（见【不良反应】）。根据国际骨髓瘤工作组反应标准评估有效性，对 ASCT 前的疾病反应率与移植后 90-100 天评估的疾病反应率进行比较。此外，对清髓成功率和植入时间进行评估。

总体有效率（ ≥ 部分缓解）从 ASCT 前的 79%（48/61）提高为移植后 90-100 天的 95%（58/61）。患者获得的完全缓解率从 ASCT 前的 0 增加为移植后 90-100 天的 16%（10/61）。

每日通过全血细胞计数检测评估清髓和植入情况，直至中性粒细胞和血小板植入，随后每周评估 1 次，之后在第 30 天、第 60 天以及第 90-100 天进行评估。清髓定义为以下任一种：绝对中性粒细胞计数（ANC）<500/mm³，绝对淋巴细胞计数<100/mm³，或血小板计数<20000/mm³。中性粒细胞植入定义为 ANC>500/mm³x3 个连续日评估。血小板植入定义为未输注血小板计数持续>20000/mm³x3 连续日评估。未植入定义为在 90-100 天前未达到 ANC>500/mm³x3 连续日评估。所有 61 名患者均达到了清髓、中性粒细胞植入和血小板植入。在 ASCT 第 5 天（ASCT 天数范围为-1-6 天）达到清髓，给药后达到清髓的中位时间为 8 天。中性粒细胞植入的中位时间为 12 天（ASCT 天数范围为 10-16 天）。血小板植入的中位时间为 13 天（ASCT 天数范围为 10-28 天）。

一项随机临床试验比较了泼尼松 + 静脉输注美法仑（Alkeran^®）和泼尼松 + 口服美法仑（Alkeran^®）治疗多发性骨髓瘤的疗效。讨论如下，在 22 周时总体缓解率相似；然而，由于试验设计变化，无法获得 22 周后 2 种制剂相对活性的比较结果。

2 组均接受口服泼尼松治疗，起始剂量 0.8 mg/kg/天，逐渐减量，共治疗 6 周。每组中美法仑的剂量如下：

组 1：口服美法仑 0.15 mg/kg/天 x7，当 WBC 开始增加时减量至 0.05 mg/kg/天。

组 2：静脉输注美法仑 16 mg/m²每隔 2 周 x4（6 周以上），之后每隔 4 周 1 次给予相同剂量。

107 名患者随机分配至口服美法仑组中，203 名患者分配至静脉输注美法仑组。与静脉输注组相比，口服组更多患者属于高危组（58%vs44%），并具有高肿瘤负荷（51%vs34%）（P<0.04）。第 22 周时的治疗有效率如下表 2：

由于在 22 周后方案设计发生变化，无法对其他疗效参数，如缓解持续时间和生存进行比较。

大鼠肌肉注射美法仑 6、60 mg/m²，骨髓细胞的染色单体和染色体出现结构畸变。美法仑 17.1-21.9 mg/m²对雄性小鼠生殖细胞有致突变作用。

动物试验显示美法仑不利于精子生成。

大鼠连续 10 天经口给予美法仑 6-18 mg/m²（相当于最高临床推荐剂量 100 mg/m²/天的 0.06-0.18 倍）或腹腔注射美法仑 18 mg/m²（相当于最高临床推荐剂量的 0.18 倍），显示胚胎致死性和致畸性，包括脑部改变（发育不全、畸形、脑脊膜膨出、脑膨出）、眼改变（无眼、小眼）、下颚骨和尾变短，肝脏脱出（脐疝）。

重复给药胚胎毒性试验中，大鼠在妊娠第 7-17 天经口给予美法仑 0.33、1、3 mg/kg/天（累计剂量分别为 22、66、198 mg/m²，参考临床静脉输注剂量 16 mg/m²），所有剂量组均出现母体毒性（体重增长降低，高剂量组出现死亡），中、高剂量组出现宫内胚胎死亡、胎仔体重降低，哺乳期幼仔体重增长降低，哺乳期所有剂量组幼仔存活率降低， ≥ 1 mg/kg/天组骨化降低，高剂量组肋骨异常发生率增加，幼仔发育受损（门齿长出延迟，开放场地行为异常）。

尚未开展美法仑围产期试验。

美法仑尚未进行致癌性研究。小鼠腹腔注射美法仑 2.25-4.5 mg/m²，大鼠腹腔注射美法仑 5.4-10.8 mg/m²，均为每周给药 3 次，连续给药 6 个月，停药观察 12 个月，小鼠出现肺部肿瘤、淋巴肉瘤（雄性），大鼠出现腹膜肉瘤。