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泰立珂（特立妥单抗注射液）

Teclistamab Injection

请仔细阅读说明书并在医生的指导下使用

核准日期：2024年6月18日|修改日期：2025年4月24日

警告：

细胞因子释放综合征和包括免疫效应细胞相关性神经毒性综合征在内的神经毒性

接受本品治疗的患者可能发生细胞因子释放综合征（CRS），包括危及生命或致死性反应。根据递增剂量给药方案开始本品治疗，以降低CRS发生的风险。根据严重程度，暂停本品给药直至CRS消退，或永久停药。（见【用法用量】及【注意事项】）
接受本品治疗的患者可能发生神经毒性，包括免疫效应细胞相关性神经毒性综合征（ICANS）以及严重和危及生命的反应。在治疗期间监测患者是否发生神经毒性（包括ICANS）的体征或症状。根据严重程度，暂停本品给药直至神经毒性消退，或永久停药。（见【用法用量】及【注意事项】）

成份

活性成份：特立妥单抗

特立妥单抗是一种人源化免疫球蛋白 G4-脯氨酸、丙氨酸、丙氨酸（IgG4-PAA）双特异性抗体，靶向 B 细胞成熟抗原（BCMA）和 CD3 受体，通过重组 DNA 技术在哺乳动物细胞系（中国仓鼠卵巢[CHO]）中生成。

辅料：三水醋酸钠、冰醋酸、蔗糖、聚山梨酯 20、EDTA 二钠盐二水合物、注射用水

规格

30 mg（3.0 mL）/瓶；

153 mg（1.7 mL）/瓶

适应症

本品单药适用于既往至...登录

用法用量

本品应仅通过皮下注射...登录

不良反应

在 MajesTEC-1（N = 191）中对本品的安全性数据进行了评价，该研究包括 165 例全球关键队列的成人患者和 26 例中国队列的成人患者，均为接受本品皮下推荐剂量给药方案单药治疗的复发或难治性多发性骨髓瘤成人患者。本品治疗的中位持续时间为 8.5 个月（范围：0.2 个月-24.4 个月）。

患者中最常见的任何级别的不良反应（ ≥ 20%）为低丙种球蛋白血症（77%）、细胞因子释放综合征（75%）、中性粒细胞减少症（74%）、贫血（59%）、骨骼肌肉疼痛（52%）、淋巴细胞减少症（43%）、血小板减少症（42%）、上呼吸道感染（40%）、疲乏（40%）、注射部位反应（40%）、腹泻（32%）、感染性肺炎（31%）、白细胞减少症（28%）、COVID-19（26%）、恶心（25%）、发热（25%）、咳嗽（25%）、头痛（24%）、低钾血症（23%）、便秘（21%）和疼痛（21%）。

接受本品治疗的患者中 66% 报告了严重不良反应。 ≥ 2% 的患者报告的严重不良反应包括感染性肺炎（20%）、COVID-19（20%）、细胞因子释放综合征（8%）、脓毒症（6%）、骨骼肌肉疼痛（5%）、发热（4.7%）、急性肾损伤（4.2%）、腹泻（3.7%）、蜂窝织炎（2.1%）、缺氧（2.1%）、发热性中性粒细胞减少症（2.1%）、脑病（2.1%）、上呼吸道感染（2.6%）和中性粒细胞减少症（2.1%）。

68% 的患者因不良反应而暂停本品给药（延迟给药和跳过给药）。最常见的导致暂停给药的不良反应（ ≥ 5%）为中性粒细胞减少症（26%）、COVID-19（14%）、感染性肺炎（10%）、细胞因子释放综合征（10%）和发热（6%）。

1 例患者（0.5%）因不良反应（中性粒细胞减少症）而降低本品剂量。

2 例患者（1.0%）因不良反应（均为感染）而永久终止本品治疗。

表 9 总结了接受本品治疗的患者报告的不良反应。

下文按发生频率分类列出临床研究期间观察到的不良反应。频率分类定义如下：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100 至＜ 1/10）、偶见（ ≥ 1/1000 至＜ 1/100）、罕见（ ≥ 1/10000 至＜ 1/1000）、十分罕见（＜1/10000）、未知（无法根据现有数据估算频率）。

在每个频率组中，不良反应按频率降序排列。

表 9. MajesTEC-1 中接受本品治疗的多发性骨髓瘤患者的不良反应

系统器官分类	不良反应	发生率（所有级别）	N = 191
			n（%）
			任何级别	3 级或 4 级
感染及侵染类疾病	上呼吸道感染¹	十分常见	76（40%）	8（4.2%）
	感染性肺炎²	十分常见	60（31%）	45（24%）
	COVID-19³	十分常见	49（26%）	34（18%）
	尿路感染^{4 21}	十分常见	27（14%）	11（5.8%）
	脓毒症⁵	常见	14（7.3%）	12（6.3%）
	蜂窝织炎	常见	7（3.7%）	5（2.6%）
血液及淋巴系统疾病	中性粒细胞减少症	十分常见	142（74%）	126（66%）
	贫血⁶	十分常见	113（59%）	75（39%）
	淋巴细胞减少症	十分常见	83（43%）	77（40%）
	血小板减少症	十分常见	81（42%）	42（22%）
	白细胞减少症	十分常见	54（28%）	28（15%）
	发热性中性粒细胞减少症	常见	6（3.1%）	5（2.6%）
免疫系统疾病	低丙种球蛋白血症⁷	十分常见	147（77%）	3（1.6%）
免疫系统疾病	细胞因子释放综合征	十分常见	144（75%）	1（0.5%）
代谢及营养类疾病	低钾血症	十分常见	43（23%）	17（8.9%）
	低镁血症	十分常见	32（17%）	0
	低磷血症	十分常见	28（15%）	13（6.8%）
	低钙血症	十分常见	27（14%）	1（0.5%）
	低白蛋白血症	十分常见	24（13%）	1（0.5%）
	食欲减退	十分常见	23（12%）	1（0.5%）
	高钙血症	十分常见	20（10%）	5（2.6%）
	低钠血症	十分常见	20（10%）	10（5.2%）
	高钾血症	常见	8（4.2%）	2（1.0%）
	高淀粉酶血症	常见	7（3.7%）	4（2.1%）
	低血糖症²¹	常见	5（2.6%）	0
各类神经系统疾病	头痛	十分常见	46（24%）	1（0.5%）
	周围神经病变⁸	十分常见	27（14%）	1（0.5%）
	脑病⁹	常见	16（8.4%）	0
	免疫效应细胞相关性神经毒性综合征	常见	5（2.6%）	0
血管与淋巴管类疾病	高血压¹⁰	十分常见	26（14%）	11（5.8%）
	出血¹¹	十分常见	22（12%）	5（2.6%）
	低血压²¹	十分常见	20（10%）	4（2.1%）
呼吸系统、胸及纵隔疾病	咳嗽¹²	十分常见	48（25%）	0
	呼吸困难¹³	十分常见	22（12%）	3（1.6%）
	缺氧	常见	16（8.4%）	6（3.1%）
胃肠系统疾病	腹泻	十分常见	62（32%）	9（4.7%）
	恶心	十分常见	47（25%）	1（0.5%）
	便秘	十分常见	41（21%）	0
	腹痛^{14 21}	十分常见	25（13%）	2（1.0%）
	呕吐	十分常见	23（12%）	1（0.5%）
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	骨骼肌肉疼痛¹⁵	十分常见	99（52%）	15（7.9%）
各种肌肉骨骼及结缔组织疾病	肌痉挛²¹	常见	19（9.9%）	0
全身性疾病及给药部位各种反应	疲乏¹⁶	十分常见	76（40%）	5（2.6%）
	注射部位反应¹⁷	十分常见	76（40%）	1（0.5%）
	发热	十分常见	48（25%）	1（0.5%）
	疼痛¹⁸	十分常见	40（21%）	3（1.6%）
	水肿¹⁹	十分常见	26（14%）	0
各类检查	转氨酶升高²⁰	十分常见	26（14%）	4（2.1%）
	γ-谷氨酰转移酶升高	十分常见	22（12%）	6（3.1%）
	血碱性磷酸酶升高	十分常见	21（11%）	3（1.6%）
	脂肪酶升高	常见	14（7.3%）	2（1.0%）
	血肌酐升高	常见	12（6.3%）	0

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不良事件使用 MedDRA24.0 版进行编码。

注：本表纳入了 CRS 和 ICANS，而不包括 CRS 或 ICANS 的症状。

¹上呼吸道感染包括支气管炎、鼻咽炎、咽炎、呼吸道感染、呼吸道细菌感染、鼻炎、鼻病毒感染、鼻窦炎、气管炎、上呼吸道感染和病毒性上呼吸道感染。

²感染性肺炎包括肠杆菌性肺炎、下呼吸道感染、下呼吸道病毒感染、偏肺病毒感染性肺炎、耶氏肺孢子虫肺炎、感染性肺炎、腺病毒性肺炎、细菌性肺炎、克雷伯菌性肺炎、莫拉菌性肺炎、肺炎球菌性肺炎、假单胞菌性肺炎、呼吸道合胞病毒性肺炎、葡萄球菌性肺炎和病毒性肺炎。

³COVID-19 包括无症状 COVID-19 和 COVID-19。

⁴尿路感染包括膀胱炎、埃希菌性膀胱炎、克雷伯菌性膀胱炎、埃希氏菌性尿路感染、尿路感染和尿路细菌感染。

⁵脓毒症包括菌血症、脑膜炎球菌性脓毒症、中性粒细胞减少性脓毒症、假单胞菌血症、假单胞菌性脓毒症、脓毒症和葡萄球菌血症。

⁶贫血包括贫血、铁缺乏症和缺铁性贫血。

⁷低丙种球蛋白血症包括发生低丙种球蛋白血症、低球蛋白血症、免疫球蛋白减少不良事件的患者；和/或经本品治疗后实验室检查 IgG 水平低于 500 mg/dL 的患者。

⁸周围神经病变包括感觉迟钝、触觉减退、口腔感觉减退、神经痛、感觉异常、口腔感觉异常、外周感觉神经病和坐骨神经痛。

⁹脑病包括意识模糊状态、意识水平下降、困倦、记忆受损和嗜睡。

¹⁰高血压包括原发性高血压和高血压。

¹¹ 出血包括结膜血肿、鼻衄、血肿、血尿、腹腔积血、痔出血、下消化道出血、黑便、口腔出血和硬膜下血肿。

¹²咳嗽包括过敏性咳嗽、咳嗽、咳痰和上气道咳嗽综合征。

¹³呼吸困难包括急性呼吸衰竭、呼吸困难和活动时呼吸困难。

¹⁴腹痛包括腹部不适、腹痛和上腹痛。

¹⁵骨骼肌肉疼痛包括关节痛、背痛、骨痛、胸部肌肉骨骼疼痛、骨骼肌肉疼痛、肌痛、颈痛和四肢疼。

¹⁶疲乏包括乏力、疲乏和难受。

¹⁷注射部位反应包括：注射部位青肿、注射部位蜂窝织炎、注射部位不适、注射部位红斑、注射部位血肿、注射部位硬结、注射部位炎症、注射部位水肿、注射部位瘙痒、注射部位皮疹、注射部位反应和注射部位肿胀。

¹⁸疼痛包括耳痛、腰肋疼痛、腹股沟疼痛、非心源性胸痛、口咽疼痛、疼痛、颌骨疼痛、牙痛和肿瘤疼痛。

¹⁹水肿包括面部水肿、体液过多、外周性水肿和外周肿胀。

²⁰转氨酶升高包括丙氨酸氨基转移酶升高和天门冬氨酸氨基转移酶升高。

²¹根据 MajesTEC-1 的长期随访数据识别的新不良反应术语。

选定不良反应的描述

细胞因子释放综合征

在研究 MajesTEC-1（N = 191）全球关键队列和中国队列中，75% 的患者在接受本品治疗后报告了 CRS。大约三分之一（34%）的患者发生了 1 起以上的 CRS 事件。大多数患者在递增剂量 1（46%）、递增剂量 2（37%）或首次治疗剂量（25%）给药后发生 CRS。在本品后续剂量给药后首次发生 CRS 的患者不足 3%。大多数 CRS 事件为 1 级（53%）和 2 级（21%）。3 级 CRS 事件发生率不足 1%（0.5%），未发生 4 级或致死性事件。

与 CRS 相关的最常见（ ≥ 3%）体征和症状为发热（75%）、低血压（13%）、缺氧（13%）、寒颤（10%）、窦性心动过速（6.3%）、头痛（5.8%）和肝酶升高（天门冬氨酸氨基转移酶和丙氨酸氨基转移酶升高；各 3.1%）。

神经毒性（包括 ICANS）

在研究 MajesTEC-1（N = 191）全球关键队列和中国队列中，17% 接受本品治疗的患者报告了神经毒性。大部分神经毒性事件的级别为 1 级（10%）、2 级（6.3%）和 4 级（0.5%）。最常报告的神经毒性事件为头痛（9.9%）。

在接受本品推荐剂量治疗的患者中，有 2.6% 的患者报告了 ICANS。最常报告的 ICANS 临床表现为意识模糊状态（1.0%）和书写困难（1.0%）。

禁忌

对活性成份或任何辅料存在超敏反应者禁用。

注意事项

【注意事项】中所示数...登录

药理作用

特立妥单抗为双特异性 T 细胞结合抗体，可与 T 细胞表面表达的 CD3 受体和多发性骨髓瘤细胞及部分健康 B 系细胞表面表达的 B 细胞成熟抗原（BCMA）结合，体外可激活 T 细胞，引起多种促炎细胞因子释放，并导致多发性骨髓瘤细胞裂解。

【临床药理】

药物治疗组：其他单克隆抗体和抗体偶联药物，ATC 代码：L01FX24。

作用机制

特立妥单抗是一种全长的 IgG4-PAA 双特异性抗体，靶向 T 细胞表面表达的 CD3 受体和恶性多发性骨髓瘤 B 系细胞以及晚期 B 细胞和浆细胞表面表达的 B 细胞成熟抗原（BCMA）。由于它具有双结合位点，特立妥单抗能够将 CD3⁺T 细胞拉近 BCMA⁺细胞，引起 T 细胞活化，从而分泌储存在细胞毒性 T 细胞囊泡中的穿孔素和各种颗粒酶，介导随后的 BCMA⁺细胞裂解和死亡。这一效应与 T 细胞受体特异性无关也不依赖于抗原递呈细胞表面的主要组织相容性复合物（MHC）I 类分子。

药效学

在特立妥单抗治疗的第一个月内，观察到 T 细胞活化、T 细胞再分布、B 细胞减少和血清细胞因子诱导。

在 1 个月内，大多数缓解者的可溶性 BCMA 降低，并且接受特立妥单抗治疗后缓解程度更深的患者中的可溶性 BCMA 降幅更大。

免疫原性

通过电化学发光免疫方法评价了 MajesTEC-1 全球队列中接受皮下注射特立妥单抗单药治疗的患者（N＝238）的抗特立妥单抗抗体。1 例患者（0.4%）产生了低滴度的抗特立妥单抗中和抗体。

对 QT/QTc 间期和心脏电生理学的影响

以推荐的本品治疗剂量（1.5 mg/kg）进行治疗时，未观察到有临床意义的 QTc 间期延长。

药代动力学

在 0.08 mg/kg-3 mg/kg（批准的推荐治疗剂量的 0.05 至 2 倍）剂量范围内，首次皮下治疗剂量给药后，特立妥单抗的 C_max和 AUC_tau随剂量成比例增加。

以下数据来自群体药代动力学分析。

12 次每周一次治疗剂量给药后，暴露量达到稳态暴露量的 90%。特立妥单抗首次与第 13 次每周一次治疗剂量（1.5 mg/kg）给药之间的平均蓄积比为：C_max，4.2 倍；C_trough，4.1 倍；AUC_tau，5.3 倍。

特立妥单抗的 C_max、C_trough和 AUC_tau见表 10。

表 10. 第 13 次 1.5 mg/kg 治疗剂量给药后特立妥单抗的药代动力学参数^a

药代动力学参数	特立妥单抗几何平均值（CV%）
C_max（mcg/mL）	23.8（55%）
C_trough（mcg/mL）	21.1（63%）
AUC_tau（mcg·h/mL）	3838（57%）

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SD = 标准差；C_max = 最大特立妥单抗血清浓度；C_trough = 下一次给药前的特立妥单抗血清浓度；CV = 几何变异系数；AUC_tau = 每周一次给药间隔内的药时曲线下面积。

^a 复发或难治性多发性骨髓瘤患者接受特立妥单抗给药后（MajesTEC-1 全球队列）。

全球 PPK 模型可充分描述中国队列中观察到的特立妥单抗血清药物浓度，中国受试者的预测 PK 暴露量指标均在 MajesTEC-1 全球关键队列（N = 165）的范围内。

吸收

特立妥单抗皮下给药的平均生物利用度为 72%。首次和第 13 次治疗剂量给药后，特立妥单抗的中位（范围）T_max分别为 139（19-168）小时和 72（24-168）小时。

分布

特立妥单抗的平均（变异系数[CV]%）分布容积为 5.63L（29%）。

消除

特立妥单抗清除率随时间而降低，从基线至第 13 次治疗剂量给药的平均（CV%）最大降幅为 40.8%（56%）。第 13 次治疗剂量给药的几何平均（CV%）清除率为 0.472L/天（64%）。对于第 13 次治疗剂量给药后终止特立妥单抗治疗的患者，预计在 T_max后中位（第 5 至第 95 百分位数）时间为 15（7-33）天时，特立妥单抗浓度较 C_max降低 50%；在 T_max后中位时间为 69（32-163）天时，特立妥单抗浓度较 C_max降低 97%。

基于 MajesTEC-1 的分析显示，可溶性 BCMA 对特立妥单抗血清浓度无影响。

特殊人群

特立妥单抗的分布容积和清除率随体重增加（41 kg-139 kg）而增加。

基于年龄（24-84 岁）、性别、人种（白种人、黑种人或非裔美国人）、种族（西班牙裔/拉丁裔、非西班牙裔/拉丁裔）、轻度或中度肾功能损害（根据肾病膳食改良[MDRD]方法估计的肾小球滤过率[eGFR]：30-89 mL/min）或轻度肝功能损害（总胆红素 ≤ 正常值上限[ULN]且 AST＞ULN，或总胆红素＞ 1-1.5 × ULN，AST 为任意值），特立妥单抗的药代动力学不存在具有临床意义的差异。尚不清楚重度肾功能损害（eGFR＜30 mL/min）或中度至重度肝功能损害（总胆红素＞ 1.5 × ULN，AST 为任意值）对特立妥单抗药代动力学的影响。

遗传药理学

未开展遗传药理学相关研究。

临床试验

MajesTEC-1 全球关键队列

在一项单臂、开放性、多中心研究（MajesTEC-1）中评价了本品单药治疗在复发或难治性多发性骨髓瘤患者中的疗效。该研究包括既往接受过至少三线治疗（包括一种蛋白酶体抑制剂[PI]、一种免疫调节剂[IMiD]和一种抗 CD38 单克隆抗体）的患者。有以下情况的患者从该研究中排除：过去 6 个月内发生卒中或癫痫发作、患有活动性自身免疫性疾病或有自身免疫性疾病史记录（白癜风、1 型糖尿病和既往自身免疫性甲状腺炎除外）。

患者接受的初始递增剂量为 0.06 mg/kg 和 0.3 mg/kg 本品皮下给药，此后的治疗剂量为 1.5 mg/kg 本品每周一次皮下给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性（见【用法用量】）。

达到完全缓解（CR）或更好的缓解至少 6 个月的患者可以将给药频率降低至 1.5 mg/kg 每 2 周一次皮下给药，直至疾病进展或出现不可接受的毒性（见【用法用量】）。

递增剂量 1 和递增剂量 2 之间的中位持续时间为 2.9 天（范围：2 天-7 天）。递增剂量 2 和首次治疗剂量之间的中位持续时间为 3.1 天（范围：2 天-9 天）。患者接受本品递增剂量给药方案每次给药后，均住院接受至少 48 小时的监测。

疗效人群包括 165 例患者。中位年龄为 64（范围：33-84）岁，15% 的患者 ≥ 75 岁；58% 为男性；81% 为白种人，13% 为黑种人，2% 为亚洲人。研究入组时，根据国际分期系统（ISS），52% 的患者为 I 期，35% 为 II 期，12% 为 III 期。26% 的患者存在高危细胞遗传学特征（存在 del（17p）、t（4；14）或 t（14；16））。17% 的患者患有髓外浆细胞瘤。

从初次诊断为多发性骨髓瘤至入组研究的中位时间为 6 年（范围：0.8 年-22.7 年）。中位既往治疗线数为 5（范围：2-14），23% 的患者既往接受过三线治疗。82% 的患者既往接受过自体干细胞移植，4.8% 的患者既往接受过异体移植。78% 的患者为三类药物难治（蛋白酶体抑制剂、免疫调节剂和抗 CD38 单克隆抗体难治）。

由独立评审委员会（IRC）依照国际骨髓瘤工作组（IMWG）2016 标准评估后确定总缓解率（见表 11），据此得出疗效结果。

表 11. MajesTEC-1 全球关键队列的疗效结果

	所有接受治疗的患者（N = 165）
总缓解率（ORR：sCR + CR + VGPR + PR）n（%）	104（63.0%）
95% CI（%）	（55.2%，70.4%）
严格意义的完全缓解（sCR）	64（38.8%）
完全缓解（CR）	12（7.3%）
非常好的部分缓解（VGPR）	22（13.3%）
部分缓解（PR）	6（3.6%）
缓解持续时间（DOR）（月）
缓解患者例数 DOR（月）：中位数（95% CI）	104 24.0（17.0，NE¹）
至首次缓解时间（月）
缓解患者例数中位数范围	104 1.2 （0.1；5.5）
总生存期（OS）（月）
OS（月）：中位数（95% CI）	22.2（15.1，29.9）
所有接受治疗的患者的 MRD 阴性率²，n（%）[N＝165]	48（29.1%）
95% CI（%）	（22.3%，36.7%）
达到 CR 或 sCR 的患者的 MRD 阴性率^2，3，n（%）[N＝76]	39（51.3%）
95% CI（%）	（39.6%，63.0%）

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注：所有接受治疗的受试者（N＝165）的中位随访时间＝30.4 个月，缓解患者（N＝104）的中位随访时间＝30.6 个月

¹NE = 不可估计

²MRD 阴性率定义为在首次给药后、疾病进展（PD）前或后续抗骨髓瘤治疗前的任何时间点达到 MRD 阴性状态（10^-5）的受试者比例。

³仅考虑 CR/sCR3 个月内直至死亡/疾病进展/开始后续治疗（不包括事件当天）的 MRD 评估（检测阈值：10^-5）。

与达到 VGPR 的患者相比，达到 CR 或更好的缓解的患者的缓解持续时间更长。达到 CR 或更好的缓解的 76 例患者中，估计有 84.2% 的患者（95% CI：73.9%，90.7%）的缓解持续时间至少达到 12 个月。达到 VGPR 的患者（n＝22）的中位缓解持续时间为 9.0 个月（95% CI：6.9，9.7）。

在接受本品治疗大约 50 周后填写了欧洲癌症研究与治疗组织生活质量核心 30 问卷调查表（EORTC QLQ-C30）的患者（N＝54）中，总体健康状况和疼痛评分较基线有所改善（N＝43），基线时的疲乏和身体机能评分保持不变。

基于单臂研究的总体缓解率及缓解持续时间附条件批准上述适应症，本适应症的常规批准将取决于后期确证性随机对照临床试验的结果。

毒理研究

遗传毒性：本品尚未进行遗传毒性研究。

生殖毒性：本品尚未进行生育力、生殖及发育毒性研究。根据药物作用机制，本品可导致胚胎损害。本品可引起 T 细胞活化和细胞因子释放，免疫活化可能危害妊娠维持。

致癌性：本品尚未进行致癌性研究。

上市许可持有人

Janssen-Cilag International NV

生产企业

Patheon Manufacturing Services LLC

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