善龙（注射用醋酸奥曲肽微球）

（1）10 mg，（2）20 mg，（3）30 mg【按奥曲肽 C₄₉H₆₆N₁₀O₁₀S₂计]】

目前儿童（18 岁以下患者）使用本品的经验有限。

安全性特征总结

应用奥曲肽治疗时最常见的不良反应为胃肠道异常、神经系统异常、肝胆异常以及代谢和营养异常。

本品临床试验中报道的最常见的不良反应为腹泻、腹痛、恶心、胃肠胀气、头痛、胆结石、高血糖及便秘。其他经常报告的不良反应包括为眩晕、局部疼痛、胆汁郁积、甲状腺功能不全（例如，促甲状腺激素（TSH）降低、总 T4 降低以及游离 T4 降低）、稀便、糖耐量减低、呕吐、乏力、以及低血糖。

表 1 中列出了曾经在奥曲肽临床研究中报告的不良反应。

临床试验报告的药物不良反应列表总结

依照 MedDRA 系统器官分类对临床试验中报告的药物不良反应进行列表（表 1）。在每个系统器官分类中，药物不良反应按发生率降序排列，发生率最高的反应列于第一项。此外，每个药物不良反应的频率分类依照以下惯例（CIOMS III）进行：十分常见（ ≥ 1/10）、常见（ ≥ 1/100，＜1/10）、偶见（ ≥ 1/1000，＜1/100）、罕见（ ≥ 1/10000，＜1/1000）、十分罕见（＜1/10000），包括独立报告。

来源于自发性报告和文献案例的不良反应报告（频率未知）

以下不良反应均来自上市后使用中的自发性报告和文献案例报告。因为这些反应是来自规模不确定的人群中的自发报告，不能以此为依据确定发生率或建立与药物暴露的因果关系。依照 MedDRA 系统器官分类将不良反应进行列表。在每个系统器官分类中，药物不良反应按严重程度降序排列。

已有不良反应的描述

胃肠功能紊乱和营养

在罕见的情况下，可能出现类似急性肠梗阻的胃肠道副作用，伴有进行性腹部膨胀、严重的上腹痛、腹部压痛和板状腹。虽然大便脂肪排出量可能增加，但目前无资料证实长期使用奥曲肽治疗会由于吸收不良而导致营养缺乏。

胆囊及相关反应

生长抑制素类似物已被证明能抑制胆囊收缩并减少胆汁的分泌，这可能导致胆囊异常或有沉淀。已报道长期皮下注射善宁治疗的患者中有 15-30% 的患者有胆石形成。一般人群（40 岁-60 岁）中的发病率约为 5-20%。长期使用本品治疗的肢端肥大症或胃肠胰肿瘤患者的资料显示，与皮下注射的患者相比，使用本品治疗没有增加胆石发生率。治疗期间发生的胆囊结石通常是无症状的；有症状的结石症应当使用胆汁酸溶石治疗或手术治疗。

胰腺炎

有报道长期皮下注射善宁治疗的患者会因胆石症而导致胰腺炎的发生。有报道极少数患者在接受皮下注射善宁治疗后的最初几小时或几天内发生急性胰腺炎，在停药后消失。

心脏疾病

心动过缓是一种使用生长抑素类似物常见的不良反应。在肢端肥大症及类癌患者中观察到了心电图变化，例如 QT 间期延长、电轴偏移、早期复极、低电压、R/S 转换、早期 R 波递增和非特异性 ST-T 波改变。由于许多存在此类问题的患者用药之前就患有心脏疾病，因此尚未确定这些事件与奥曲肽之间的关联性（参见注意事项）。

超敏和过敏反应

上市后已有关于超敏反应和过敏反应的报道。这些反应主要影响皮肤，很少影响口腔和呼吸道。有个别过敏性休克的报道。

注射部位反应

注射部位的反应包括疼痛、发红、出血，瘙痒、肿胀或硬化，这些不良反应已经在接受善龙治疗的病人中有所报道。然而这些事件中的大部分并不需要进行临床干预。

血小板减少症

血小板减少症在上市后曾被报道，尤其在接受善宁/善龙治疗的肝硬化患者中。该不良反应在停止本品治疗后可逆。

已知对奥曲肽或制剂中任何辅料过敏者。

奥曲肽的药理作用与天然激素、生长抑素相似。奥曲肽对生长激素、胰高糖素和胰岛素的抑制作用甚至比生长抑素更强。如生长抑素、奥曲肽也可抑制黄体生成素（LH）对促性腺激素生成激素（GnRH）的应答，减少内脏血流，并抑制血清素、胃泌素、血管活性肠肽、分泌素、蠕动素、胰多肽的分泌。

鉴于上述药理作用，奥曲肽被用来治疗与转移性肿瘤（潮红和腹泻）和血管活性肠肽瘤（水性腹泻）的相关症状。

单次肌肉注射本品后，血清中奥曲肽浓度在给药后 1 小时内迅速达到第一次峰值，随后 24 小时内奥曲肽水平逐渐下降至不可测得的低水平。在第一天达到峰值随后的 7 天，多数患者的奥曲肽保持在治疗水平之下。此后，奥曲肽血浓度再次升高并于第 14 天左右达到平台，并于此后的 3-4 周内保持相对稳定。

第一天的峰值水平较平台期水平低。在第一天药物释放量不到总药的 0.5%。约在第 42 天后，奥曲肽的浓度伴随多聚体基质的终末降解相而缓慢下降。

肢端肥大症的患者，给予单剂 10、20 及 30 mg 本品后，奥曲肽的平台浓度分别可达 358 ng/L、926 ng/L 及 1710 ng/L。以 4 周为间隔注射 3 次后，达到的稳态血浆奥曲肽浓度约高 1.6-1.8 倍，多次注射本品 20 及 30 mg 后则分别达到 1557 ng/L 及 2384 ng/L。

类癌患者以 4 周为间隔多次注射本品 10、20 及 30 mg 后，血浆奥曲肽的平均（中位）稳态浓度随剂量呈线性增加，分别为 1231（894）ng/L、2620（2270）ng/L 以及 3928（3010）ng/L。

每月注射本品达 28 个月后，奥曲肽的蓄积并未超过预期水平.

注射本品后，奥曲肽的药代动力学反映了它从多聚体基质中释放的特性和生物降解物。一旦释放进入全身循环，奥曲肽的分布与已知的皮下注射给药的药代动力学特点一致。稳定状态时奥曲肽的分布容积为 0.27L/Kg，总体清除率为 160 mL/min。血浆蛋白结合率 65%，与血细胞结合的奥曲肽可忽略不计。

肢端肥大症

最初在肢端肥大症患者中进行了 2 个善龙剂量探索研究（SMSC 201-E-01 和 SMSC202-E-00）。这些研究为前瞻性单剂量、双盲、随机、多中心研究，以评估肌肉注射善龙的以下剂量：10、20 和 30 mg。

参加本研究的患者为使用善宁每日 3 次进行预治疗并达到生长激素抑制的患者。入组的 93 名患者中有 78 名“应答者”（在善宁皮下注射的预治疗中平均 12 小时 GH 血清浓度低于 5 μg/L）和 15 名患者为“部分应答者”（GH 平均浓度降低至治疗前水平的约 50% 但未低于 5 μg/L）。

主要疗效参数是平均 12 小时 GH 血清浓度。双盲研究 SMSC 201-E-01 和 SMSC202-E-00 的结果显示善龙 20 和 30 mg 剂量能够将 GH 水平从第 14 天起降低至 5ug/L 并持续至第 42 天。肌肉注射能够局部良好耐受并且不良反应分析显示了已知的奥曲肽胃肠道不良反应。

为了证明善龙在肢端肥大症患者中的长期耐受性、安全性和有效性，在 2 个双盲试验之后各完成 3 个前瞻性、开放性扩展研究（SMSC 201-E-02/-03/-04 和 SMSC 202-E-01/-02/-03）。

参加了 SMSC 201-E-01 和 SMSC 202-E-00 且对药物耐受良好的所有患者可在这些开放性扩展研究中继续接受善龙注射剂治疗。共有 101 名患者入组了这些研究，其中 87 名患者完成了所有扩展研究（即共接受 28 剂善龙）。

研究者可对患者的剂量进行滴定以保证其达到最佳治疗效果（使用 10、20、30 mg 或特殊情况下使用 40 mg 的剂量）。基于单剂给药的药代动力学模型和奥曲肽的药代动力学的线性特征，两次注射之间间隔 28 天可以最佳地保证奥曲肽持续的稳态浓度。在扩展研究中的主要疗效终点为 8 小时 GH 血清浓度。

这些扩展研究证实已知对皮下注射善宁有应答的肢端肥大症患者在接受肌肉注射 10-30 mg 善龙的长期治疗中可以实现贯穿整个给药间隔的平均 8 小时 GH 水平的持续抑制。这些效果伴有 IGF-1 的显著降低以及肢端肥大症状的持续缓解。

对于善龙的长期系统性耐受是良好的，不良事件的类型、严重程度和持续时间与既往接受善宁治疗和短期善龙治疗所报告的相似。

GEP（胃肠胰）肿瘤

善龙在 GEP 肿瘤中的临床试验计划为一项对照临床试验（SMSE 351），该试验在皮下注射善宁可控制症状的恶性类癌综合征患者中进行。

SMSE 351 研究为一项随机、双盲、多中心、前瞻性研究，比较三个剂量（10、20 和 30 mg）的善龙每 4 周给药和开放标签的皮下注射善宁的有效性、安全性和耐受性。入组 93 名患者，其中 80 名患者完成研究。

治疗成功、部分成功或治疗失败的评估基于类癌综合征症状控制的程度和时间（即在第 20 周和第 24 周末时，随机加入任一善龙治疗组的患者是否需要善宁进行补救治疗，或随机加入善宁组的患者中是否需要增加剂量）。

在第 5 次（第 20 周）、第 6 次（第 24 周）注射善龙后以及在终点时观察到善龙的疗效水平与皮下注射善宁所达到的水平具有可比性（参见表 3）。

在 SMSE 351 研究中记录的数据显示善龙如皮下注射善宁在类癌综合征患者中治疗有效且良好耐受。

中肠或原发灶位置不明的晚期神经内分泌肿瘤

一项 III 期、随机、双盲、安慰剂对照研究（PROMID）证实，本品抑制了中肠晚期神经内分泌肿瘤患者的肿瘤生长。

85 名患者随机接受了本品 30 mg（n = 42）或安慰剂（n = 42）的治疗，每 4 周给药一次，共治疗 18 个月，治疗至出现肿瘤进展或死亡。

入组本研究的患者须满足以下主要纳入标准：未曾治疗的患者；经组织病理学证实；局部不能手术切除或转移性的高分化肿瘤；功能活跃或不活跃的神经内分泌肿瘤/癌；原发肿瘤病灶位于中肠或原发不明但支持起源于中肠，排除原发病灶位于胰腺、胸部或其他部位者。

主要终点是至肿瘤进展或至肿瘤相关性死亡时间（TTP），采用 WHO 标准进行中心影像片审阅。

善龙®组在 TTP 上优于安慰剂，善龙®组和安慰剂组分别发生了 26 例和 38 例进展或肿瘤相关性死亡（HR = 0.36；95%CI，0.21 至 0.61；p 值 = 0.0001）（参见图 1）

善龙®组中位至肿瘤进展时间为 14.3 个月（95%Cl，11.0 至 28.8 个月），安慰剂组为 5.9 个月（95%CI，3.7 到 9.2 个月）。

双侧 P 值，在 0.0122 水平上显著

根据 CRF 表上记录的随机化时肿瘤功能状态对时序和 Cox 分析进行分层。

功能性肿瘤患者（HR = 0.41；95%CI，0.18 至 0.92）和非功能性肿瘤患者（HR = 0.32；95%CI，0.15 至 0.66）中的疗效相似。

根据预先计划的中期分析所观察到善龙®组的显著临床获益，研究停止了患者入组。

在后续 4.5 年的随访后，善龙®对比安慰剂在总生存方面的风险比为 0.86 （95%CI：0.46，1.60）提示善龙®治疗有生存优势。但由于事件数量少，并且大部分安慰剂组患者选择接受生长抑素类似物随访治疗，因此应谨慎解释总生存的结果。

本品在该试验中的安全性与已确立的安全性特征相一致。

遗传毒性：奥曲肽在实验动物中未见致突变性。注射用醋酸奥曲肽微球、D,L-乳酸和乙醇酸共聚物在 Ames 试验中未见致突变性。

生殖毒性：大鼠给予奥曲肽剂量达 1 mg/kg/天，剂量按体表面积计算相当于人暴露量的 7 倍，对大鼠生育力未见影响。

胚胎-胎仔发育毒性试验中，妊娠大鼠和兔在器官形成期静脉注射奥曲肽剂量达 1 mg/kg/天（根据体表面积计算，分别为人体最大推荐剂量 1500 μg/天的 7 倍、13 倍），未见对兔的母体毒性以及对大鼠和兔胚胎-胎仔的影响，0.1 及 1 mg/kg/天组妊娠大鼠可见体重增加轻微减少。围产期发育毒性试验中，大鼠静脉注射奥曲肽 0.02-1 mg/kg/天（根据体表面积计算，低于人体最大推荐剂量 1500 μg/天），所有剂量下可见子代生长迟缓，可能由于奥曲肽对生长激素的抑制作用所致。

哺乳期大鼠皮下注射奥曲肽 1 mg/kg，奥曲肽可转移至乳汁中，乳汁/血浆比为 0.009。

致癌性：小鼠连续 85-99 周皮下注射奥曲肽，剂量高达 2 mg/kg/天（按体表面积计算约为人暴露量的 8 倍），未见致癌性。大鼠连续 116 周皮下注射奥曲肽，最高剂量为 1.25 mg/kg/天（按体表面积计算约为人暴露量的 10 倍），可见注射部位出现肉瘤和鳞状细胞瘤，雄、雌动物的发生率分别为 27% 和 12%，溶剂对照组发生率为 8%-10%。注射部位肿瘤发生率升高可能由于大鼠对同一部位重复皮下注射的刺激性和高敏性所致。轮换注射部位可避免对人体的慢性刺激。在使用醋酸奥曲肽注射液至少 5 年的患者中，注射部位未见肿瘤发生。1.25 mg/kg/天组中，雌性动物子宫腺瘤的发生率为 15%，而生理盐水组为 7%，溶剂对照组为 0%。子宫内膜炎伴黄体缺失、乳腺纤维瘤减少以及子宫扩张的发生，提示与老年雌性大鼠中子宫肿瘤与雌激素占优势相关，而这种现象并不发生在人体。