安达释（达格列净二甲双胍缓释片（I）（II）（III）（IV））

达格列净二甲双胍缓释片（I）：达格列净 5 mg（以 C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍 500 mg；达格列净 10 mg（以 C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍 1000 mg；

达格列净二甲双胍缓释片（II）：达格列净 2.5 mg（以 C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍 1000 mg；

达格列净二甲双胍缓释片（III）：达格列净 5 mg（以 C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍 1000 mg；

达格列净二甲双胍缓释片（IV）：达格列净 10 mg（以 C₂₁H₂₅ClO₆计）和盐酸二甲双胍 500 mg。

尚未确定本品在 18 岁以下儿童患者中的安全性与有效性。

重要不良反应描述如下及见说明书相应部分（参见【注意事项】）：

• 乳酸酸中毒

• 血容量不足

• 酮症酸中毒

• 尿脓毒症和肾盂肾炎

• 与胰岛素或胰岛素促泌剂合用引起低血糖

• 会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）

• 维生素 B₁₂缺乏

• 生殖器真菌感染

临床试验经验

因临床试验实施的条件差异很大，一种药物在临床试验中观察到的不良反应发生率无法与另一种药物在临床试验中观察到的发生率直接比较，并且无法反映临床实践中观测到的发生率。

达格列净和盐酸二甲双胍

使用预先规定的汇总集数据进行安全性评价，汇总集中的患者来自 8 项达格列净与二甲双胍速释或缓释制剂联合给药的短期、安慰剂对照研究。该汇总集包括几项联合治疗研究，即达格列净联合二甲双胍，达格列净联合二甲双胍和二肽基肽酶-4[DPP4]抑制剂，达格列净联合胰岛素和二甲双胍，2 项达格列净联合二甲双胍初始治疗，以及 2 项在 2 型糖尿病伴心血管疾病患者中进行的达格列净联合常规治疗（二甲双胍作为常规治疗）的研究。对于伴和不伴二甲双胍作为背景治疗的研究，8 项安慰剂对照研究汇总集中仅纳入接受二甲双胍的患者。在这 8 项研究中，983 例患者接受了达格列净 10 mg 和二甲双胍每日一次治疗，1185 例患者接受了安慰剂和二甲双胍治疗。这 8 项研究的平均暴露持续时间为 23 周。该人群平均年龄为 57 岁，其中 3% 的患者年龄大于 75 岁。该人群 54% 为男性；87% 为白人，6% 为亚裔，4% 为黑人或非裔美国人。基线时该人群糖尿病病史平均达 8 年，平均糖化血红蛋白（HbA1c）为 8.4%，90% 的患者肾功能正常或轻度肾功能不全，10% 的患者中度肾功能不全。

在 8 项短期、安慰剂对照研究汇总集中，达格列净 10 mg 和二甲双胍治疗组患者的总体不良事件发生率为 60.3%，而安慰剂和二甲双胍组为 58.2%。达格列净 10 mg 和二甲双胍组中，4% 的患者因不良事件而停药，而在安慰剂和二甲双胍组中，该比例为 3.3%。最常报告的导致停药的事件且达格列净 10 mg 和二甲双胍组至少有 3 例患者报告的事件为肾功能不全（0.7%）、血肌酐升高（0.2%）、肾脏肌酐清除率降低（0.2%）和尿路感染（0.2%）。

与使用达格列净和二甲双胍相关的常见不良反应见表 1。这些不良反应在基线时未发现，达格列净和二甲双胍组比安慰剂组更常见，发生于至少 2% 的达格列净 5 mg 或达格列净 10 mg 治疗患者中。

盐酸二甲双胍

在二甲双胍缓释制剂的安慰剂对照单药治疗试验中，腹泻和恶心/呕吐报告于>5% 的二甲双胍治疗组患者且比安慰剂组治疗患者更常见（腹泻为 9.6%vs2.6%，恶心/呕吐为 6.5%vs1.5%）。腹泻导致 0.6% 的二甲双胍缓释制剂治疗患者停用研究药物。

汇总 12 项安慰剂对照研究中达格列净 5 mg 和 10 mg 用于血糖控制的数据

达格列净

表 2 中的数据来自 12 项血糖控制安慰剂对照研究，研究持续时间为 12 至 24 周。包括 4 项达格列净单药治疗研究以及另外 8 项研究中达格列净联合基础抗糖尿病治疗或与二甲双胍联合治疗（参见【临床试验】）。

这些数据反映了 2338 例平均服用达格列净时间达 21 周的患者的暴露量。患者接受安慰剂（N = 1393）、达格列净 5 mg（N = 1145）或达格列净 10 mg（N = 1193）每日一次。该人群平均年龄 55 岁，其中 2% 在 75 岁以上。该人群 50% 为男性；81% 为白人，14% 为亚裔，3% 为黑人或非裔美国人。在基线时，该人群的糖尿病病史平均达 6 年，平均 HbA1c 为 8.3%，21% 已发现糖尿病微血管并发症。92% 的患者基线肾功能正常或轻度肾功能不全，8% 的患者基线中度肾功能不全（平均 eGFR86 mL/min/1.73m²）。

与使用达格列净相关的常见不良反应见表 2。这些不良反应在基线时未发现，达格列净组比安慰剂组更常见，发生于至少 2% 的达格列净 5 mg 或达格列净 10 mg 治疗患者。

汇总关于达格列净 10 mg 用于血糖控制的 13 项安慰剂对照研究

在 2 型糖尿病患者的一项大型血糖控制安慰剂对照研究汇总分析中对达格列净 10 mg 进行评价。该汇总分析共纳入 13 项安慰剂对照研究，包括 3 项单药治疗研究、9 项联合基础抗糖尿病治疗的研究和 1 项初始联合二甲双胍治疗的研究。在这 13 项研究中，共 2360 例患者接受达格列净 10 mg 每日一次治疗，平均暴露时间为 22 周。该人群平均年龄为 59 岁，其中 4% 在 75 岁以上。该人群 58% 为男性；84% 为白人，9% 为亚裔，3% 为黑人或非裔美国人。在基线时，该人群糖尿病病史平均达 9 年，平均 HbA1c 为 8.2%，30% 已发现糖尿病微血管疾病。88% 的患者基线肾功能正常或轻度肾功能不全，11% 的患者基线中度肾功能不全（平均 eGFR82 mL/min/1.73m²）。

血容量不足

达格列净可引起渗透性利尿，可能导致血容量减少。汇总 12 项和 13 项短期、安慰剂对照研究和达格列净评估心血管结局事件的研究（DECLARE，NCT01730534）中发生的与血容量不足相关的不良反应（包括脱水、低血容量、直立性低血压或低血压报告）见表 3（参见【注意事项】）。

低血糖

低血糖发生频率按研究（参见【临床试验】）列出，见表 4。达格列净与磺脲类药物或胰岛素联合使用时，低血糖更常见（参见【注意事项】）。

在 DECLARE 研究中，使用达格列净 10 mg 治疗的 8574 例患者中有 58 例（0.7%）报告了重度低血糖事件，使用安慰剂治疗的 8569 例患者中有 83 例（1.0%）报告了重度低血糖事件。

生殖器真菌感染

在血糖控制研究中，生殖器真菌感染在达格列净治疗组更常见。12 项安慰剂对照研究汇总分析显示，安慰剂组 0.9% 的患者报告生殖器真菌感染，而达格列净 5 mg 组和达格列净 10 mg 组分别有 5.7% 和 4.8%。在安慰剂组患者和达格列净 10 mg 组患者中，分别有 0% 和 0.2% 的患者因生殖器感染而终止研究。女性报告感染事件频率高于男性（见表 2）。最常见的生殖器真菌感染包括女性外阴阴道真菌感染和男性龟头炎。具有生殖器真菌感染史的患者相对既往无此类感染史患者在研究期间更容易发生生殖器真菌感染（相应的安慰剂组、达格列净 5 mg 组和达格列净 10 mg 组发生率分别为 10.0%、23.1% 和 25.0%vs0.8%、5.9% 和 5.0%）。在 DECLARE 研究中，接受达格列净 10 mg 治疗的患者和接受安慰剂治疗的患者中，报告严重生殖器真菌感染的患者均 < 0.1%。0.9% 的接受达格列净 10 mg 治疗的患者和 < 0.1% 的安慰剂治疗患者报告了导致研究药物中止的生殖器真菌感染。

超敏反应

达格列净治疗患者有报告超敏反应（如血管性水肿、荨麻疹、超敏）。在血糖控制临床项目中，0.2% 对照组患者和 0.3% 达格列净组患者报告速发严重过敏反应、重度皮肤不良反应和血管性水肿。若出现超敏反应，应停用达格列净；并按照标准疗法治疗，监测直至体征和症状恢复。

酮症酸中毒

在 DECLARE 研究中，达格列净治疗组 8574 例患者中的 27 例患者和安慰剂组 8569 例患者中的 12 例患者报告了糖尿病酮症酸中毒（DKA）事件。DKA 事件在研究期间均匀分布。

实验室检查

血清肌酐升高和 eGFR 降低

达格列净

开始 SGLT2 抑制剂（包括达格列净）治疗可导致血清肌酐小幅升高和 eGFR 降低。不论患者的基线肾功能如何，血清肌酐和 eGFR 的上述变化通常发生在治疗开始后二周内，之后保持稳定。如果不符合这种变化模式，则应进行进一步评价，排除急性肾损伤的可能（参见【注意事项】）。在两项包括中度肾损伤的 2 型糖尿病患者的研究中，对 eGFR 的急性作用在治疗中止后逆转，表明急性血液动力学变化可能在达格列净治疗中出现的肾功能变化中起到重要作用。

红细胞压积升高

达格列净

汇总 13 项血糖控制安慰剂对照研究显示，达格列净治疗患者的平均红细胞压积自第 1 周至第 16 周相对基线持续增加，且在第 16 周观察到相对基线最大平均差异。第 24 周时，安慰剂组和达格列净 10 mg 组红细胞压积相对基线平均差异分别为-0.33% 和 2.30%。第 24 周时，0.4% 的安慰剂治疗患者和 1.3% 的达格列净 10 mg 治疗患者报告红细胞压积>55%。

低密度脂蛋白胆固醇升高

达格列净

汇总 13 项血糖控制安慰剂对照研究显示，与安慰剂治疗患者相比，达格列净治疗患者平均血脂水平有相对基线的变化。安慰剂组和达格列净 10 mg 组的第 24 周总胆固醇相对基线的平均百分比变化分别为 0.0% 和 2.5%；第 24 周 LDL-C 相对基线变化分别为-1.0% 和 2.9%。在 DECLARE 研究中（参见【临床试验】），达格列净 10 mg 治疗组和安慰剂组 4 年后总胆固醇相对基线的平均变化分别为 0.4 mg/dL 和-4.1 mg/dL，而 LDL-相对基线的平均变化为-2.5 mg/dL 和-4.4 mg/dL。

维生素 B₁₂缺乏

盐酸二甲双胍

在为期 29 周的二甲双胍临床试验中，观察到在既往血清维生素 B₁₂浓度正常的患者中，约 7% 的患者其血清浓度降至正常水平以下。

上市后经验

达格列净

在达格列净的上市后使用过程中，报告了其它不良反应。由于这些不良反应是自发报告，来源人群的规模不详，因此无法确切估计其发生频率或确定是否与药物暴露之间存在因果关系。

• 酮症酸中毒

• 急性肾损伤

• 尿脓毒症和肾盂肾炎

• 会阴坏死性筋膜炎（福尼尔坏疽）

• 皮疹

盐酸二甲双胍

• 胆汁淤积、肝细胞性和混合肝细胞性肝损伤

以下患者禁用本品：

• eGFR 低于 45 mL/min/1.73m²患者（参见【注意事项】）。

• 对达格列净有严重超敏反应史，如速发严重过敏反应或血管性水肿，或对盐酸二甲双胍有超敏反应史的患者（参见【不良反应】）。

• 急性或慢性代谢性酸中毒患者，包括伴或不伴昏迷的糖尿病酮症酸中毒。糖尿病酮症酸中毒应使用胰岛素治疗（参见【注意事项】）。

达格列净二甲双胍缓释片是由达格列净和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。

达格列净

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过抑制 SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。达格列净还可以减少钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送。这可能会影响某些生理功能，包括但不限于降低心脏前负荷和后负荷以及下调交感神经活性，以及降低肾小球内压，认为是由增加管球反馈介导的。

盐酸二甲双胍

二甲双胍可改善 2 型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。

【临床药理】

作用机制

达格列净二甲双胍缓释片是由达格列净和盐酸二甲双胍组成的复方制剂。

达格列净

钠-葡萄糖协同转运蛋白 2（SGLT2）表达于近端肾小管中，是负责肾小管滤过的葡萄糖重吸收的主要转运体。达格列净是一种 SGLT2 抑制剂，通过抑制 SGLT2，减少滤过葡萄糖的重吸收，降低葡萄糖的肾阈值，从而增加尿糖排泄。达格列净还可以减少钠的重吸收，增加钠向远端小管的输送。这可能会影响某些生理功能，包括但不限于降低心脏前负荷和后负荷以及下调交感神经活性，以及降低肾小球内压，认为是由增加管球反馈介导的。

盐酸二甲双胍

二甲双胍可改善 2 型糖尿病患者糖耐量，能降低基础血糖和餐后血糖。可抑制肝糖原的异生，减少小肠吸收葡萄糖，并通过增加外周组织对葡萄糖的摄取和利用，改善外周组织对胰岛素的敏感性。二甲双胍治疗虽可降低空腹胰岛素水平和全天胰岛素反应，但通常胰岛素分泌没有变化。

药效学

全身性

达格列净

健康受试者和 2 型糖尿病患者服用达格列净后，观察到尿液中葡萄糖排泄量增加（见下图 1）。2 型糖尿病患者连续 12 周每天服用 5 或 10 mg 达格列净导致尿液中葡萄糖排泄量约达 70 g/天。达格列净日剂量 20 mg 下观察到接近最大葡萄糖排泄量。上述尿糖排泄也会导致尿量增加（参见【不良反应】）。

心脏电生理学

在一项健康受试者研究中，单日剂量高达 150 mg（推荐最大剂量的 15 倍）时，达格列净未导致有临床意义的 QTc 间期延长。此外，健康受试者接受高达 500 mg（推荐最大剂量的 50 倍）达格列净单次给药后，未观察到对 QTc 间期具有临床意义的影响。

本品

按浓度-时间曲线下面积（AUC）计算，健康受试者在标准餐后与空腹状态下服用 10/1000 mg 剂量本品，达格列净和二甲双胍缓释制剂的暴露量均相似。与空腹状态相比，标准餐导致达格列净血浆峰浓度 C_max降低 35%，达峰时间延迟 1-2 小时。以本品复方片剂给药时，食物不会改变二甲双胍的暴露量（C_max和 AUC）。

吸收

达格列净

空腹状态下，血浆峰浓度（C_max）通常在口服达格列净后 2 小时内达到。在较宽剂量范围（0.1-500 mg）内，C_max和 AUC 值随着达格列净剂量增加成正比增加。给予 10 mg 达格列净后，其绝对口服生物利用度是 78%。服药时同时食用高脂膳食，与空腹状态相比，达格列净 C_max降低高达 50%，T_max延长约 1 小时，但 AUC 不变。基于达格列净在给药后 6 小时内尿葡萄糖排泄的 PK/PD 关系，上述变化不被认为具有临床意义，达格列净可与或不与食物同服。

盐酸二甲双胍

单次口服二甲双胍缓释制剂后，达到 C_max的中位时间为 7 小时（范围：4 至 8 小时）。与食物同服时，二甲双胍缓释片的二甲双胍吸收程度（基于 AUC）增加约 50%。食物对二甲双胍的 C_max和 T_max无影响。

分布

达格列净

达格列净蛋白结合率约为 91%。肾功能不全或肝功能不全患者的蛋白结合不会发生改变。

盐酸二甲双胍

尚未对二甲双胍缓释剂进行药物分布的研究；但是，单剂口服二甲双胍速释剂 850 mg 后，平均表观分布容积（V/F）为 654±358L。二甲双胍与血浆蛋白的结合可忽略不计。二甲双胍可分布到红细胞中。

代谢

达格列净

达格列净在人体主要经 UGT1A9 介导代谢；CYP 介导的代谢是作用较弱的清除路径。达格列净广泛代谢，主要形成达格列净 3-O-葡糖苷酸（非活性代谢产物）。50 mg[¹⁴C]-达格列净剂量给药后达格列净 3-O-葡糖苷酸占 61%（均在尿液中回收），是人血浆中的主要药物相关物质，占总血浆放射性的 42%（基于 AUC_{0-12 小时}），类似于原型药物的 39% 贡献量。

盐酸二甲双胍

健康受试者静脉单剂给药研究证明，二甲双胍以原形从尿液排泄，并且不经过肝脏进行代谢（人体内未发现代谢产物）或胆汁进行排泄。

尚未开展二甲双胍缓释剂的代谢研究。

消除

达格列净

达格列净及相关代谢产物主要经肾脏途径消除。50 mg[¹⁴C]-达格列净单剂量给药后，总放射性的 75% 和 21% 分别经尿液和粪便排泄。不到 2% 剂量以原型药物经尿液排出。约 15% 剂量以原型药物经粪便排泄。健康受试者单剂量口服达格列净 10 mg 后，达格列净的平均血浆终末半衰期（t_1/2）大约是 12.9 小时。

盐酸二甲双胍

肾清除率约是肌酐清除率的 3.5 倍，这说明肾小管分泌是二甲双胍消除的主要途径。口服给药后，大约 90% 的吸收药物在前 24 小时内通过肾脏途径消除，药物的血浆消除半衰期约 6.2 小时。血液中药物的消除半衰期大约是 17.6 小时，这提示红细胞集块可能是药物分布的一个房室。

特殊人群

肾功能不全

达格列净

与肾功能正常的 2 型糖尿病（T2DM）患者相比，轻度、中度或重度肾功能不全（由 eGFR 确定）的 T2DM 患者在稳态时（20 mg，每日一次，连服 7 天）达格列净全身暴露量几何平均值分别高出 45%、200% 和 300%。在伴有肾功能不全的 T2DM 患者中，达格列净高暴露量未导致 24 小时尿糖排泄量相应地升高。伴有轻度、中度和重度肾功能不全 T2DM 患者的稳态 24 小时尿糖排泄量分别为 52、18 和 11 g，而肾功能正常的 T2DM 患者为 85 g。尚不清楚血液透析对达格列净暴露量是否存在影响（参见【用法用量】、【注意事项】和【药代动力学】）。

盐酸二甲双胍

在肾功能不全的患者中，二甲双胍的肾脏清除率降低，导致终末血浆和血液半衰期延长（参见【禁忌】和【注意事项】）。

肝功能不全

达格列净

单剂量口服达格列净 10 mg 后，轻度和中度肝功能不全受试者（Child-PughA 和 B 类）的达格列净平均 C_max和 AUC（INF）相对于匹配的对照组健康受试者分别高出达 12% 和 36%。认为这些差异不具有临床意义。单剂量口服达格列净 10 mg 后，重度肝功能不全患者（Child-PughC 类）的达格列净平均 C_max和 AUC（INF）相对于匹配的对照组健康受试者分别高出达 40% 和 67%。

盐酸二甲双胍

尚未在肝功能不全患者中进行二甲双胍药代动力学研究。

老年人

达格列净

基于一项群体药代动力学分析，年龄对达格列净的全身暴露量未产生具有临床意义的影响；因此，对于老年人不建议调整剂量。

盐酸二甲双胍

从健康老年受试者的对照药代动力学研究中得到的有限数据表明，与健康的年轻受试者相比，健康老年受试者的二甲双胍的总血浆清除率降低、半衰期延长以及 C_max增加。根据这些数据，似乎二甲双胍的药代动力学随年龄的增长而变化的主要原因是肾功能的变化。

儿童

尚未在儿童人群中进行本品的药代动力学研究。

性别

达格列净

基于一项群体药代动力学分析，性别对达格列净全身暴露量未产生具有临床意义的影响，因此，不建议调整剂量。

盐酸二甲双胍

根据性别（男性 = 19，女性 = 16）进行分析时，健康受试者与 2 型糖尿病患者之间的二甲双胍药代动力学参数无明显差异。同样地，在 2 型糖尿病患者对照临床研究中，男性与女性中的二甲双胍降血糖作用也相似。

人种

达格列净

基于一项群体药代动力学分析，人种（白种人、黑种人或亚洲人）对达格列净全身暴露量未产生具有临床意义的影响，因此，不建议调整剂量。

盐酸二甲双胍

尚未进行根据种族开展的二甲双胍药代动力学研究。2 型糖尿病患者中开展的二甲双胍对照临床研究中，白种人（n = 249）、黑种人（n = 51）和西班牙裔（n = 24）的降血糖作用相似。

体重

达格列净

基于一项群体药代动力学分析，体重对达格列净全身暴露量未产生有临床意义的作用，因此，不建议基于体重调整剂量。

药物相互作用

尚未对本品进行特定的药物相互作用研究，但已对达格列净和二甲双胍单个组分进行了此类研究。

体外药物相互作用评估

达格列净

体外研究显示，达格列净和达格列净 3-O-葡萄糖醛酸既不抑制 CYP1A2、2C9、2C19、2D6 或 3A4，对 CYP1A2、2B6 或 3A4 也无诱导作用。达格列净是 P 糖蛋白（Pgp）转运蛋白的弱底物，达格列净 3-O-葡萄糖醛酸是 OAT3 转运蛋白的底物。达格列净或达格列净 3-O-葡萄糖醛酸对 P-gp、OCT2、OAT1 或 OAT3 主动转运蛋白无具有意义的抑制作用。总之，达格列净不太可能影响合用药物（P-gp、OCT2、OAT1 或 OAT3 底物）的药代动力学。

其他药物对二甲双胍的影响

其他合用药物对二甲双胍的影响见表 6。

二甲双胍对其他药物的影响

表 7 显示了二甲双胍对其他合用药物的影响。

其他药物对达格列净的影响

合用给药对达格列净影响见表 8。不建议调整达格列净的剂量。

达格列净对其他药物的影响

达格列净对其他合用药物的影响见表 9。达格列净对合用药物药代动力学无具有意义的影响。

未对本品复方片剂进行临床有效性研究，本品与同时给予达格列净和盐酸二甲双胍缓释制剂（XR）具有生物等效性。未进行本品与同时给予达格列净和盐酸二甲双胍速释制剂（IR）的相对生物利用度研究。盐酸二甲双胍 XR 片剂和盐酸二甲双胍 IR 片剂的吸收程度相似（通过 AUC 测定），而 XR 片剂的血浆峰浓度比相同剂量的 IR 片剂低约 20%。

血糖控制

已在仅靠饮食和运动控制不佳的初治患者中对达格列净和二甲双胍 XR 片剂同时给药进行了研究。在二甲双胍控制不佳的 2 型糖尿病患者中对达格列净与二甲双胍 IR 或 XR 片剂同时给药进行了研究。与安慰剂联合二甲双胍相比，所有剂量的达格列净加二甲双胍治疗均可改善 HbA1c 和空腹血糖（FPG），且具有临床意义和统计学意义。在性别、年龄、人种、病程和基线体重指数（BMI）的亚组中均观察到 HbA1c 降低。 

联合二甲双胍

共 546 例血糖控制不佳（HbA1c ≥ 7% 且 ≤ 10%）的 2 型糖尿病患者入组 1 项评价达格列净与二甲双胍联合治疗（NCT00528879）的 24 周安慰剂对照研究。接受二甲双胍剂量 ≥ 1500 mg/天的患者在完成为期 2 周、单盲、安慰剂导入期后随机入组。导入期后，除当前剂量的二甲双胍外，符合标准的患者将随机接受达格列净 5 mg、达格列净 10 mg 或安慰剂治疗。

联合二甲双胍时，与安慰剂相比，达格列净 10 mg 治疗第 24 周 HbA1c 和 FPG 得到有统计学显著意义的改善，体重出现有统计学显著意义的下降（见表 10 和图 2）。达格列净 5 mg 和 10 mg + 二甲双胍治疗后，收缩压相对基线的平均变化与安慰剂 + 二甲双胍治疗的差异具有统计学意义（2 种剂量的 p 值均 < 0.05），分别为-4.5 mmHg 和-5.3 mmHg。

在亚洲也进行了达格列净联合二甲双胍治疗 3 期临床研究（NCT01095666），研究设计与全球开展的联合二甲双胍治疗研究相似。共 444 名受试者接受随机治疗，其中 382 名受试者是中国人。在亚洲患者中，与对照组相比，达格列净 5 mg/天和 10 mg/天组的患者接受治疗 24 周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率均有显著改善（表 11）。接受达格列净的两组患者的体重也持续降低。另外，第 24 周时，两个达格列净组的平均坐位收缩压降低（-2.5 至-4.1 mmHg）而安慰剂 + 二甲双胍组的收缩压升高（ + 1.8 mmHg）。 

在中国患者中，与安慰剂组相比，达格列净（5 mg/天和 10 mg/天）组患者接受治疗 24 周后，HbA1c、FPG、PPG、血糖控制率、体重和 SBP 发生显著改善。

中度肾功能不全的 2 型糖尿病患者用药

在中度肾功能不全的 2 型糖尿病患者中实施的两项安慰剂对照研究中评估达格列净疗效。

患有 2 型糖尿病且 eGFR 在 45 至小于 60 mL/min/1.73m²之间对当前糖尿病治疗反应不佳的患者参与了为期 24 周、双盲、安慰剂对照的临床研究（NCT02413398）。患者随机分配至达格列净 10 mg 或安慰剂组，每日口服一次。在第 24 周时，与安慰剂相比，达格列净显著降低 HbA1c，有统计学意义（表 12）。

目前无达格列净二甲双胍缓释片的非临床安全性的研究数据。以下数据是基于达格列净和二甲双胍单药的研究结果。

达格列净

遗传毒性：达格列净 Ames 试验结果为阴性；达格列净在有 S9 活化且浓度 ≥ 100 μg/mL 的体外染色体畸变试验中结果为阳性；在大鼠体内微核或 DNA 修复的试验中，达格列净在高于临床剂量 2100 倍的暴露量下，结果为阴性。

生殖毒性：达格列净分别在雄性和雌性 ≤ 1708 倍和 998 倍人体最大推荐剂量的暴露量下，对大鼠的交配行为、生育力或早期胚胎发育未见影响。

大鼠胚胎-胎仔发育毒性试验中，达格列净在 75 mg/kg/天剂量下（按 AUC 计算，为临床剂量 10 mg 的 1441 倍），未见胚胎致死或致畸作用。在 ≥ 150 mg/kg 剂量下（按 AUC 计算，大于临床剂量 10 mg 的 2344 倍），胎仔可见给药相关的骨骼异常和体重降低，与母体毒性相关。兔胚胎-胎仔发育毒性试验中，在 180 mg/kg/天剂量下（按 AUC 计算，为临床剂量 10 mg 的 1191 倍）未见胚胎-胎仔发育毒性。

大鼠围产期毒性试验中，母鼠于妊娠期第 6 天至哺乳期第 21 天给予达格列净 1、15 或 75 mg/kg/天。在 75 mg/kg/天剂量下（母鼠和子代中达格列净暴露量分别是人临床剂量的 1415 和 137 倍），21 日龄子代可见肾盂扩张发生率或严重程度增加。在约为人临床剂量的 29 倍剂量下，幼仔可见剂量相关的体重降低。在 1 mg/kg/天（约为人临床剂量的 19 倍）剂量下，未见对发育终点的不良反应。上述结果发生于大鼠肾脏发育期（对应于人发育的妊娠中期和晚期）的药物暴露。

达格列净可通过大鼠乳汁分泌，浓度可达母鼠血浆水平的 0.49 倍。

致癌性：小鼠和大鼠 2 年致癌性试验中，雄性和雌性小鼠经口给药剂量分别为 5、15、40 mg/kg/天和 2、10、20 mg/kg/天，雄性和雌性大鼠经口给药剂量为 0.5、2 和 10 mg/kg/天达格列净各给药剂量下均未诱发肿瘤。按 AUC 计算，小鼠最高给药剂量约为人临床剂量 10 mg/天的 72 倍（雄性）和 105 倍（雌性），大鼠约为 131 倍（雄性）和 186 倍（雌性）。

其他

幼龄大鼠于出生后（PND）第 21 天至 PND90，给予达格列净 1、15、75 mg/kg/天，各剂量组均可见肾脏重量增加，肾盂和肾小管扩张的发生率增加。按 AUC 计算，最低给药剂量为人临床剂量 10 mg 的 15 倍。肾盂和肾小管扩张在 1 个月恢复期内未完全恢复。

盐酸二甲双胍

遗传毒性：二甲双胍 Ames 试验、小鼠淋巴瘤细胞基因突变试验、人淋巴细胞染色体畸变试验和小鼠体内微核试验均呈阴性。

生殖毒性：雄性和雌性大鼠给予二甲双胍，剂量达 600 mg/kg/天（按体表面积计算，约相当于人最大推荐日剂量的 3 倍），未见对生育力的影响。大鼠和兔于器官发生期给予二甲双胍，剂量达 600 mg/kg/天（按体表面积计算，分别约为临床剂量 2000 mg 的 2 倍和 6 倍），未见对发育的不良影响。胎仔中浓度的测定结果显示二甲双胍可部分透过胎盘屏障。

致癌性：在大鼠 104 周、小鼠 91 周致癌性试验中，给药剂量分别达 900、1500 mg/kg/天（按体表面积计算，约为人最大推荐剂量 2000 mg 的 4 倍）均未见致癌性。雄性大鼠未见致瘤性。900 mg/kg/天剂量下，雌性大鼠可见良性间质子宫息肉的发生率增加。